王中华   复旦大学附属肿瘤医院

　　晚期三阴性乳腺癌预后差，中位生存期仅约1年。时至今日，化疗仍然是三阴性乳腺癌最重要也是最肯定的治疗手段。合理选择现有数量有限的化疗药物、必要时积极的联合化疗对改善晚期三阴性乳腺癌的预后尤为重要。本文就目前已有的临床研究数据解读不同化疗药物或治疗策略对于晚期三阴性乳腺癌的疗效影响。

　　铂类单药效果差

　　三阴性乳腺癌存在一定的DNA损伤修复障碍，作用于DNA的铂类药物理论上对其较为敏感。Ⅱ期试验单臂4周期单药顺铂新辅助治疗散发性三阴性乳腺癌的病理学完全缓解率（pCR）可达22%，随机Ⅱ期试验CALGB 40603研究显示在蒽环和紫杉醇基础上加用卡铂pCR高达49%，加卡铂pCR提高10%。虽然铂类（顺铂或卡铂）在新辅助早期三阴性乳腺癌取得一定的疗效，但下列两项前瞻性铂类单药治疗晚期三阴性乳腺癌的研究结果不尽人意。

　　TBCRC009研究是一项评价铂类单药一线或二线治疗散发性晚期三阴性乳腺癌的Ⅱ期多中心临床研究，86例患者（入组前未接受过铂类化疗）分别接受顺铂75 mg/m²或卡铂AUC=6第1天，每21天重复直至病情进展。结果显示，总客观缓解率（ORR）为25.6%，其中顺铂组（n=43）ORR为32.6%（一线34例35.3%，二线9例22.2%）；卡铂组（n=43）ORR为18.6%（一线35例22.9%，二线8例0%）。全组中位无进展生存期（PFS）仅2.9个月，总生存期（OS）为11.0个月。对生物标志物的疗效预测分析数据显示，p63/p73表达、PIK3CA或p53突变状态、基因表达（PAM50）、同源重组缺陷（HRD）检测均不能预测疗效。而12.8%存在BRCA1/2突变型患者虽然有较高的ORR（n=11，6例部分缓解，缓解率为54.5%；BRCA1/2野生型66例，3例完全缓解，10例部分缓解，缓解率为19.7%）（P=0.02），但两类患者人群的PFS（3.3个月对2.8个月）及OS（13.7个月对10.9个月）的差异无统计学意义（9例患者BRCA1/2不明），说明存在BRCA1/2突变并不能预测晚期三阴性乳腺癌从铂类单药治疗中得到PFS和OS获益。

　　西班牙Ⅱ期BALI-1研究旨在评估西妥昔单抗联合顺铂组对比顺铂单药组一线或二线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效，患者按2:1随机分配接受治疗（两组73%均为一线），结果作为对照的接受顺铂单药组患者，其ORR仅为10.3%（6/58），中位PFS仅有1.5个月，中位OS为9.4个月。

　　其他化疗单药的疗效

　　前瞻性评估其他化疗单药治疗晚期三阴性乳腺癌的数据较少，但有多项设计入组HER-2阴性的Ⅲ期研究将其中的三阴性乳腺癌病例进行分层分析的数据，下面解读一些这方面的结果。

　　单药化疗基础上加或不加贝伐珠单抗一线治疗晚期HER-2阴性的随机Ⅲ期研究中（E2100研究、AVADO研究和RIBBON-1研究），E2100研究分层分析显示每周紫杉醇单药（90 mg/m²连用3周停1周直至病情进展或不可耐受毒性）一线治疗晚期三阴性乳腺癌（n=110）的PFS为5.3个月；AVADO研究中分层分析显示多西他赛单药治疗（100 mg/m²每3周重复，n=52）PFS为5.4个月；RIBBON-1研究中分层分析显示卡培他滨单药治疗（1000 mg/m²，每日2次口服连2周停1周，n=50）PFS为4.2个月，白蛋白紫杉醇/多西他赛/蒽环类治疗（n=46）PFS为6.2个月。

　　上述分层分析单药治疗每周紫杉醇或三周多西他赛一线治疗晚期三阴性乳腺癌结果一致，其中位PFS约为5个月。但此结果能否重复还有待于TNT的结果，此随机Ⅲ期试验头对头比较多西他赛与卡铂一线治疗散发性晚期三阴性乳腺癌的研究，目前已经结束入组，结果即将公布。

　　值得一提的是，我们实际临床过程中经常碰到的晚期三阴性乳腺癌患者多数已经经过了蒽环及紫杉的辅助化疗，而早期复发转移风险高是其特点之一，对于蒽环及紫杉辅助治疗过程中或结束半年内就出现复发转移的晚期三阴性乳腺癌，紫杉类单药治疗的疗效究竟如何不得而知，但E2100研究整组中108例接受过紫杉辅助化疗的患者，一线如果随机到每周紫杉醇组其PFS仅3.0个月，而328例未接受过紫杉辅助化疗者，每周紫杉醇治疗后其PFS为7.7个月，虽然上述分层未再进一步分是否为三阴性，但已经紫杉类辅助化疗的晚期三阴性乳腺癌紫杉单药的疗效有所减少可见一斑。

　　在不同化疗单药二线以上治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效方面，分层分析显示蒽环和紫杉均耐药的晚期三阴性乳腺癌（n=208）用卡培他滨单药治疗获得的PFS仅1.7个月，而卡培他滨联合伊沙匹隆治疗可获得4.2个月的PFS（n=191）。美国一项多中心回顾性分析比较常用的四个单药二线及以上治疗晚期三阴性乳腺癌（n=225），分别与艾日布林比较结果显示，卡培他滨疗效稍好（HR=1.15），长春瑞滨相似（HR=1.0），吉西他滨稍差（HR=0.62），四个单药治疗的PFS差异无统计学意义，中位治疗时间均为2个月。

　　铂类联合化疗疗效肯定

　　目前为止公布的晚期三阴性乳腺癌最大的一项随机对照Ⅲ期试验结果，在吉西他滨和卡铂联合化疗（GC）基础上加或不加PARP1抑制剂Iniparib并未观察到有统计学意义的差异，该研究入组包括一线及二、三线治疗的患者，总体人群中联合Iniparib组与单纯化疗组的中位OS分别为11.8个月和11.1个月，中位PFS分别为5.1个月和4.1个月，ORR为34%与30%。其中258例GC单纯化疗组中149例为一线的患者，其PFS为4.6个月，OS为12.6个月。其结果至少证明GC是一个安全有效的治疗晚期三阴性乳腺癌方案，使得GC方案被收入2013年NCCN转移性乳腺癌的推荐联合方案。

　　2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、2011年美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）壁报、2014年5月13日在线发表于《国际癌症杂志》（Int J Cancer）、由复旦大学附属肿瘤医院开展的单中心Ⅱ期一线吉西他滨联合顺铂（GP）治疗晚期三阴性乳腺癌的结果，入组的64例中有46.9%的患者从诊断乳腺癌至复发转移的间隙期≤1年（中位13个月），GP治疗后的中位PFS可达7.2个月，OS为19.1个月，ORR为62.5%。亚组分析提示免疫组化定义的BLBC亚型相对于非BLBC亚型患者其PFS（12.9个月对5.6个月）及OS（40.3个月对14.7个月）均有提高，差异有统计学意义。经GP一线治疗后获得CR/PR的患者其PFS及OS也有所延长。出现的最常见3/4级毒性包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血及恶心/呕吐。这项研究提示联合应用机制上有协调作用、与目前标准的辅助化疗又无交叉的GP一线治疗晚期三阴性乳腺癌是更优选择。

　　另一项国内研究同样证实含铂的联合化疗一线治疗晚期三阴性乳腺癌显效。该项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授等发表于2013年《肿瘤学年鉴》的研究结果显示，在53例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗中，与TX方案（多西他赛+卡培他滨）相比，TP方案（多西他赛+顺铂）的ORR更高（63.0%对15.4%，P=0.001）、中位PFS（10.9个月对4.8个月，P<0.001）和OS（32.8个月对21.5个月，P=0.027）延长。

　　 总结

　　三阴性乳腺癌是具有高度侵袭性的一种亚型，大多疾病进展迅速，晚期三阴性乳腺癌如果100%能够接受一线化疗的话，后续能够进行二和三线化疗比例分别只有78%和49%，换言之，只有一半的患者有条件接受二线以上的治疗，其原因可能与体质差或者病情进展快已无条件耐受化疗有关。一线治疗的PFS与OS的相关程度较高，晚期三阴性乳腺癌患者40%的死亡风险降低来自于一线疾病进展风险降低的贡献，因此，含铂联合化疗一线治疗晚期三阴性乳腺癌是有效的能够延缓疾病进展的方案，值得推荐。突破晚期三阴性乳腺癌化疗的疗效瓶颈在于进一步针对三阴性乳腺癌的分型治疗，各个击破，有的放矢，而不是目前的“垃圾桶”治疗。