弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤，也是一类异质性极强的疾病。针对DLBCL，经典的R-CHOP方案有效率达50％~80％以上，但仍有一部分特殊亚型患者的疗效欠佳、预后较差。其中，伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤又被称为“双打击”淋巴瘤最为常见，目前缺乏有效的治疗手段。在2021美国血液学会（ASH）年会上，公布了一项重磅研究——A051701，它评估了DA-EPOCH-R方案联合Bcl-2抑制剂Venetoclax的初步结果（大会摘要号：523）。本刊特邀请王华庆教授对该项研究进行了精彩点评。
编者按：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤，也是一类异质性极强的疾病。针对DLBCL，经典的R-CHOP方案有效率达50％~80％以上，但仍有一部分特殊亚型患者的疗效欠佳、预后较差。其中，伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤又被称为“双打击”淋巴瘤最为常见，目前缺乏有效的治疗手段。在2021美国血液学会（ASH）年会上，公布了一项重磅研究——A051701，它评估了DA-EPOCH-R方案联合Bcl-2抑制剂Venetoclax的初步结果（大会摘要号：523）。本刊特邀请王华庆教授对该项研究进行了精彩点评。
研究背景
DA-EPOCH-R广泛应用于“双打击”淋巴瘤患者，venetoclax+DA-EPOCH-R的第一阶段试验确定了600毫克的剂量，每周期5天，作为推荐的第二阶段剂量（Rutherford，et al. ASCO 2020）。A051701是一项II/III期随机试验，评估联合BCL2抑制剂Venetoclax的初步结果。
研究方法
研究纳入年龄≥ 18岁、新诊断“双打击”淋巴瘤患者，根据国际预后指数（IPI）评分和既往接受单周期化疗（这是允许的）进行分层，并随机1:1接受DA-EPOCH-R（第1组）或DA-EPOCH-R联合venetoclax（第2组）。注册基于集中确认的本地病理结果。DA-EPOCH-R的给药方式与先前公布的相同。在第1周期的第4-8天和随后周期的第1-5天，Venetoclax每天以600 mg po的剂量给药，最多6个周期。所有循环均由GCSF或peg GCSF支持。
研究结果
研究从2019年8月7日至2020年9月18日期间共登记73例患者（第一组36例，第二组37例）。对改良意向治疗（mITT）人群进行分析，经组织学证实的合格患者有66例，其中第1组30例，第2组36例。两臂的中位年龄为65岁（范围为37-80岁），基线人口因素平衡良好。在第1、第2组中分别有60%和56%的患者实施了允许的方案前化学免疫治疗。大多数患者为晚期（第1组87%，第2组86%），GCB免疫表型（第1组100%，第2组88%），ECOG PS 0-1（第1组90%，第2组86%）和高中/高风险IPI评分（第1组63%，第2组64%）。
在第1组和第2组中，分别有70%和47%的患者按照方案完成治疗，10%和3%的患者在治疗过程中出现疾病进展。在第1组中，7%的患者因不良事件而停止治疗，在第2组中有11%的患者因不良事件而停止治疗。第1组和第2组分别有3%和11%的患者在开始治疗后撤回同意书。
第1组中1名患者（3%）因PJP肺炎在治疗中死亡，第2组中6名患者（17%）在治疗中死亡，死因为败血症（n=4）、心脏骤停（n=2）。由于观察到第2组死亡人数过多，该队列研究被暂停。第1组和第2组分别有3名（10%）和4名（11%）患者因其他原因停止治疗。
结果显示，在意向治疗人群中，第一组治疗的总有效率（OR）和完全有效率（CR）分别为73%和67%，第二组分别为58%和50%。仅评估有疗效的患者（n=52）中，第1组的OR和CR在分别为79%和71%，在第2组分别为88%和75%。中位随访7.4个月，第1组的中位PFS未达到（NR），第2组为6.7个月（P=0.13）。第1组的中位OS为NR，第2组为8.5个月（P=0.004）。
研究结论
与单独使用DA-EPOCH-R相比，联合Venetoclax治疗导致了过度的治疗相关死亡率，这促使研究队列提前终止了治疗。基于这些数据，研究者不建议对于“双打击”淋巴瘤患者采用Venetoclax与DA-EPOCH-R联合治疗，DA-EPOCH-R方案仍为该类人群的首选，可作为未来临床试验的基准。
专家点评
“双打击”淋巴瘤是临床上一种具有高度侵袭性的非霍奇金B细胞淋巴瘤，该类患者在接受一线化疗或免疫化疗之后往往进展为复发难治病例。众所周知，目前对于“双打击”淋巴瘤最常用的方案是DA-EPOCH-R，关于联合Bcl-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）能否进一步提高患者的疗效是该领域的一大热点研究。
既往研究（Ⅰ期临床试验）确定了连续五天给予维奈克拉的剂量是600mg。在今年ASH年会上报告了Ⅱ/Ⅲ期临床试验的初步结果。研究纳入年龄大于18岁、“双打击”B细胞淋巴瘤初治患者73例，IPI评分0~1分，入组后以1：1比例随机分到DA-EPOCH-R（第1组，n=36）和DA-EPOCH-R联合维奈克拉（第2组，n=37）两组。在第一周的第五到第八天和之后的每个周期的第1到5天，给予维奈克拉600毫克口服，研究的疗程不超过6个周期，化疗过程中都给予了粒细胞集落刺激因子的骨髓支持。
从A051701研究结果看，加用Venetoclax的不良事件高过了单纯用DA-EPOCH-R治疗组；而且，我们看到了在骨髓的血液学毒性方面，两者的中性粒细胞减少没有显著差异，3度以上的中性粒细胞减少也没有显著差异，从有效率来看。在疗效方面，在单纯用DA-EPOCH加上利妥昔单抗OR率为73%，而加用Venetoclax只有58%；CR率分别是67%和50%。初步分析可能是加用Venetoclax后很多患者的不良事件毒性的发生，增加了这一部分患者死亡的风险，而使得Ⅱ、Ⅲ期的研究提前终止了入组计划。
很遗憾，这个试验是一个阴性的结果，对于“双打击”B细胞淋巴瘤患者加用Venetoclax并不能提高患者的有效性，而且还增加了死亡风险。由此看来，DA-EPOCH-R方案仍然是“双打击”B细胞淋巴瘤的标准治疗。由此也给我们临床一个很好的总结。
专家简介
王华庆教授
主任医师 医学博士 博士研究生导师
南开大学天津人民医院副院长，肿瘤诊治中心主任，药物临床试验机构主任
天津市中西医结合肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
中国抗癌协会全国理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会全国委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
天津市医学会中西医结合肿瘤专业委员会主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员
天津市医学会血液专业委员会常务委员
国家食品与药物监督管理局新药评审专家
美国肿瘤临床协会（ASCO）会员
京公网安备 11010502033352号