编者按：第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2021）于当地时间12月7～10日以虚拟会议的形式召开，SABCS作为乳腺癌领域规模最大，最具影响力的国际性会议，多项重磅研究结果在会上进行了公布。为向大家及时播报大会每日进展，“SABCS 五分钟”特别栏目再度回归。第一期解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部王涛教授为您带来SABCS大会首日（12月7日）三阴性乳腺癌治疗相关研究。

 

 

 

KEYNOTE-522研究：早期三阴性乳腺癌中新辅助pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗后，序贯pembrolizumab对比安慰剂进行辅助治疗的亚组分析和EFS事件分析

 

 

KEYNOTE-522（NCT03036488）是一项在早期TNBC中pembrolizumab（pembro）+化疗对比安慰剂联合化疗作为新辅助治疗及pembrolizumab对比安慰剂作为辅助治疗的Ⅲ期研究。先前分析显示，pembro+化疗组无事件生存（EFS）有统计学意义和临床意义的改善。为了评估EFS主要结果的稳健性和一致性，研究者对EFS进行了预先指定的敏感性和亚组分析。

 

 

研究入组了未经治疗、无转移，经中心评估确诊的TNBC患者（AJCC分期：T1c N1-2或T2-4 N0-2），按2:1比例进行随机分组。pembro（200mg/Q3W）或安慰剂均联合紫杉醇+卡铂（4周期）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（4周期），术后患者接受辅助pembro或安慰剂治疗9周期或至复发或不可耐受的毒性。根据淋巴结状态（+ vs -）、肿瘤大小（T1/T2 vs T3/T4）和卡铂方案（Q3W vs QW）进行分层。主要研究终点是pCR（ypT0/Tis ypN0）和EFS。

 

 

 

对EFS进行了5项预先指定的敏感性分析，其中2项评估了不同审查规则的影响，3项评估了不同事件定义的影响。对EFS的治疗效果在预先指定的患者亚组中进行了检查，这些亚组由淋巴结转移（阳性或阴性）、疾病分期（Ⅱ或Ⅲ）、绝经状态（绝经前或绝经后）、HER2状态（IHC为2+，但IHC为FISH-或0-1+）和LDH（＞ULN或≤ULN）定义。

 

 

研究共入组1174例患者，随机进行分配，784例被随机分配到pembro +化疗组，390例随机分配到安慰剂+化疗组。中位随访时间为39.1个月，2021年3月23日数据截止。在所有5项敏感性分析和评估的每个亚组中，新辅助pembro +化疗后再进行辅助pembro与单独进行新辅助化疗的获益总体上与主要EFS结果一致。

 

 

 

 

 

 

 

EFS敏感性分析显示，对于以前未治疗的非转移性TNBC，新辅助pembro +化疗后再辅助pembro治疗，取得了具有统计学意义和临床意义的EFS改善。在广泛选择的预先指定的患者亚组中，这种获益通常是一致的，包括根据淋巴结状态和肿瘤大小及分期定义的患者亚组。

 

 

从KEYNOTE-522研究亚组分析和EFS事件分析中我们可以得出，与对照组相比，TNBC新辅助治疗中pembro的加入，的确能使患者的EFS得到显著改善。预先设定的EFS敏感性分析显示，对于以前未经治疗的非转移性TNBC患者，新辅助pembro+化疗后再辅助pembro具有明显的治疗获益。在预先设定的患者亚组，包括腋窝淋巴结阳性、阴性，肿瘤分期II期和III期，pembro的加入可以明显获益这种获益通常是一致的。该研究多次分析的结果也提示，对于有高危因素的TNBC患者，新辅助治疗中增加pembro能够改善患者的EFS同时提高其pCR率，该方案也有望成为高危TNBC新辅助治疗的标准方案。

 

 

KEYNOTE-355最终研究结果：Pembrolizumab +化疗vs安慰剂+化疗治疗既往未经治疗的局部复发、不能手术或转移性三阴性乳腺癌

 

 

在Ⅲ期KEYNOTE-355研究（NCT02819518）中，与安慰剂+化疗相比，pembrolizumab（pembro）联合化疗（chemo）对既往未经治疗的局部复发、不能手术或出现转移的肿瘤表达PD-L1且CPS≥10的TNBC患者的OS和PFS有统计学意义的改善。在CPS≥1的人群中，治疗组之间没有统计学上的显著差异，而在ITT人群中，由于预先指定的检测策略，没有进行统计学上的显著性检验。在这里，我们将通过其他CPS临界值的亚组患者的结果与KEYNOTE-355的主要结果进行比较。

 

 

该研究共纳入了847例未经治疗的转移性或初治的局部复发不可手术的mTNBC患者，ECOG评分为0-1分，DFI≥6个月。按照2:1的比例随机分配接受pembrolizumab（200mg q3w）+化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2 d1，8，15 q4w，或紫杉醇90mg/m2 d1，8，15 q4w，或吉西他滨1000mg/m2 d1，8 q3w/卡铂AUC= 2 ，d1，8 q3w）或安慰剂+化疗（剂量同研究组），至多给予35周期pembrolizumab或安慰剂，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。根据化疗类型（紫杉类vs吉西他滨/卡铂）、PD-L1状态（CPS≥1 vs＜1）和之前（新）辅助治疗化疗方案是否相同（是vs 否）对患者进行分层。主要研究终点是PD-L1阳性患者（CPS≥10和≥1）和所有患者的PFS和总生存（OS）。其他CPS亚组的风险比（HRs）和95%CIs基于未分层Cox模型。

 

 

 

 

最终数据分析截至时间为2021年6月15日，从随机化到数据截止的中位时间为44个月，CPS 1-9、10-19和≥20亚组的基线特征一般与ITT人群相似。在初步分析中，OS的HR（95% CI）在CPS≥10亚组为0.73（0.55～0.95），在CPS≥1亚组为0.86（0.72～1.04），在ITT人群为0.89（0.76～1.05）；PFS的HRs（95% CI）在CPS≥10亚组、CPS≥1亚组和ITT人群中分别为0.66（0.50～0.88）、0.75（0.62～0.91）和0.82（0.70～0.98）。在OS方面，CPS 1-9亚组的结果显示，pembro +化疗和安慰剂+化疗的疗效相当；然而，CPS 10-19和CPS ≥20亚组的结果显示，加入pembro后，治疗效果相似。PFS的结果与OS的结果基本一致。

 

 

 

 

 

 

这些数据结果支持CPS≥10是定义转移性TNBC患者预期从pembro +化疗中获益的合理临界值。

 

 

通过对KEYNOTE-355研究的分析我们可以得出，对于既往未经治疗的局部复发、不能手术的转移性TNBC患者，PD-L1 CPS≥10的患者是pembro +化疗的主要获益人群，患者PFS和OS有统计学意义和临床意义的改善。满足双主要研究终点的PD-L1 CPS≥10是定义预期从pembro +化疗中获益的晚期TNBC患者人群的合理临界值。该研究结果进一步明确了pembro +化疗的获益人群，提示该方案可作为一种新的标准治疗方案，用于PD-L1 CPS≥10的晚期TNBC患者的一线治疗中。

 

 

TROPION-PanTumor01一期研究结果：Datopotamab deruxtecan治疗晚期/转移性HER2-乳腺癌

 

 

Datopotamab deruxtecan（Dato-Dxd）是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过稳定的四肽连接子有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂形成。TROPION-PanTumor01研究第一阶段结果表明Dato-Dxd在非小细胞肺癌（NSCLC）（Meric-Bernstam， ASCO 2021）和三阴性乳腺癌（TNBC）（ardia， ESMO BC 2021）中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。此次汇报的是TNBC队列更新的结果。

 

 

TROPION-PanTumor01（NCT03401385）是一项旨在评估Dato-Dxd在既往经治的实体瘤中应用的Ⅰ期、多中心、开放标签的临床试验。根据NSCLC患者剂量爬坡的结果，针对既往经过标准治疗的复发或转移性TNBC或HR+/HER2-乳腺癌患者，应用Dato-Dxd每3周静脉注射6 mg/kg进行治疗，其中2例患者接受了8mg/kg的治疗。独立评审委员会根据RECIST 1.1标准进行ORR和安全性的评估。

 

 

 

截至2021年4月6日，43例TNBC接受了≥1周期的Dato-Dxd治疗，27例（63%）患者继续接受治疗，16例（37%）患者因疾病进展而终止治疗。中位年龄53岁（32-82岁），41例（95%）患者曾接受≥2线的治疗，19例（44%）患者曾接受过免疫治疗，7例（16%）患者接受过sacituzumab govitecan的治疗。

 

 

中位治疗时间为2.8个月（0.7～6.9个月），中位随访3.9个月（0.3～9.2个月），对38例患者进行疗效的评估，BICR评估的ORR为39%（15例PR），疾病控制率为84%（32/38）。12例确认为PR的患者治疗中位反应的时间为1.35个月（1.2-3.2个月）。

 

 

 

任何级别和≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs）分别为95%和35%，有2例患者发生4-5级的TEAEs。最常见的TEAEs（任何级别≥30%，≥3级）包括恶心（58%，0%），口腔炎（53%，9%），脱发（35%，N/A），呕吐（35%，2%）和疲劳（33%，7%）。1例患者发生3级中性粒细胞减少，未观察到≥3级的腹泻，无治疗相关间质性肺病，5例患者发生严重的TEAEs，无治疗相关的死亡事件。9例患者因口腔炎、疲劳、黏膜炎症、干眼症、视网膜病变以及视力下降而减量，3名患者由于口腔粘膜炎，支气管炎和肌肉骨骼疼痛而出现治疗中断，无患者因为副反应而终止治疗。

 

 

 

TROPION-PanTumor01研究初步结果表明Dato-Dxd在既往经治的复发或转移性TNBC中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性良好。值得进一步的研究和探索。

 

 

对于乳腺癌患者来说，新药的出现就是新的治疗希望；对于临床工作者来说，新药的出现使得其在患者治疗中又拥有了更多治疗武器。本次大会TROPION-PanTumor01研究初步结果的公布，使我们看到了新型ADC药物Dato-DXd良好的治疗效果和安全性。在38例可评估疗效的TNBC患者中，BICR评估的ORR为39%（15例PR），疾病控制率为84%（32/38），既往未曾使用过sacituzumab govitecan的患者，ORR可达52%。安全性方面，Dato-DXd显示出可控的安全性特征，最常见的不良反应为恶心和口腔炎，研究中未看到与死亡相关的AE发生。

 

TROPION-PanTumor01研究使我们看到了Dato-DXd良好的抗肿瘤活性，在治疗过程中患者的耐受性也较好。未来，该药可能会有更好的治疗前景，我们也期待其在乳腺癌领域开展更多研究，从而为患者的治疗提供更多数据。