本期“乳线新语”栏目为大家整理了近期发表的乳腺癌相关研究进展，包括乳腺小叶浸润癌是否适用多基因检测；pT1N0M0的HER2阳性乳腺癌患者完全去化疗的抗HER2辅助治疗；来曲唑+哌柏西利生物标志物探索的研究。
编者按：本期“乳线新语”栏目为大家整理了近期发表的乳腺癌相关研究进展，包括乳腺小叶浸润癌是否适用多基因检测；pT1N0M0的HER2阳性乳腺癌患者完全去化疗的抗HER2辅助治疗；来曲唑+哌柏西利生物标志物探索的研究。
01 乳腺小叶浸润癌也适用多基因检测
目前，多基因检测已广泛用于乳腺癌筛查及指导乳腺导管浸润癌（IDC）的治疗选择。对于占比仅为10%～15%的乳腺小叶浸润癌（ILC），进行多基因检测的临床意义尚不清楚。
10月21日发表在JCO杂志的一项研究中，纳入了美国癌症易感基因联盟（CARRIERS）人群队列中的2999例乳腺小叶浸润癌和20323例乳腺导管浸润癌患者；以及临床队列中的3796例乳腺小叶浸润癌和37405例乳腺导管浸润癌患者。该研究对乳腺小叶浸润癌女性、乳腺导管浸润癌女性、无癌对照女性的12种乳腺癌易感基因（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDH1、CHEK2、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、TP53）的种系致病变异率进行比较，结果发现：
在乳腺小叶浸润癌患者中，CARRIERS队列和临床队列的致病性易感基因变异率分别为5.2%和6.5%。
在病例对照分析中，与对照组相比，CDH1和BRCA2突变与乳腺小叶浸润癌的高风险相关（OR>4），CHEK2、ATM和PALB2突变与中度风险相关（OR=2-4）。BRCA1和CHEK2 短臂Ile157Thr变异与乳腺小叶浸润癌的临床相关风险无关（OR<2）。
与乳腺导管浸润癌相比，乳腺小叶浸润癌的CDH1富集程度>10倍，BRCA1突变显著减少。
该研究证实ATM、BRCA2、CDH1、CHEK2和PALB2致病性变异与乳腺小叶浸润癌风险增加相关，而BRCA1与ILC风险增加无关。ILC和IDC的总体致病性突变频率相似，表明癌症组织学不应影响进行基因检测的决定。因此，与IDC相似，多基因小组检测可能适用于ILC妇女。
02 T1期小肿瘤去化疗的抗HER2辅助治疗
大约20%的乳腺癌存在HER2扩增的。在APT试验中，淋巴结阴性且肿瘤<3cm的HER2阳性乳腺癌患者每周服用紫杉醇/曲妥珠单抗，7年iDFS率可达93%。然而，这是在一项非随机试验的背景下进行的，对于pT1N0 HER2阳性乳腺癌，目前尚不清楚抗HER2单药治疗是否能提供与化疗相似的临床获益。
10月16日，一项发表在Breast Cancer Res Treat上的研究，利用美国外科医师学会（ACS）全国癌症数据库的数据，对肿瘤≤2厘米且淋巴结阴性的HER2阳性早期乳腺癌术后曲妥珠单抗±化疗进行了比较。
该研究共纳入23281例在2004～2017年初诊为pT1N0M0的HER2阳性乳腺癌患者，术后曲妥珠单抗辅助治疗患者分为两组：曲妥珠单抗单药治疗组（n=1013）和曲妥珠单抗联合化疗（n=22268），因两组复发风险分布不平衡（高危患者通常选择靶向联合化疗），故按3∶1的比例进行倾向评分匹配，共筛选出曲妥珠单抗+化疗患者1995例和曲妥珠单抗单药治疗患者666例。
匹配后，曲妥珠单抗+化疗和曲妥珠单抗的5年OS率分别为94.1%和90.6%（P=0.041）。
从这项大数据回顾性分析可见，尽管pT1N0 HER2+BC患者接受曲妥珠单抗+化疗有一定的OS优势，但曲妥珠单抗单药治疗的5年OS也可大于90%。因此，在选择有化疗禁忌症或完全拒绝辅助化疗的患者中，辅助曲妥珠单抗治疗可能也是一种合理的选择。
03 CCNE1是来曲唑+哌柏西利耐药的标志物
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗方案之一，有关生物标志物的探索众多。一项近日发表在Clin Cancer Res的研究，旨在确定哌柏西利单独或联合来曲唑应用与Ki-67反应的相关性，以及药物对生物标记物的药效作用。
该研究共入组307例绝经后ER+/HER2原发性乳腺癌患者，随机分为：
—来曲唑新辅助治疗14周；
—来曲唑治疗2周，然后来曲唑+哌柏西利治疗14周；
—哌柏西利治疗2周，然后来曲唑+哌柏西利治疗14周；
—来曲唑+哌柏西利治疗14周。
在基线检查时、2周和14周时进行活检，并在停药后不同时间进行手术，进行Ki-67、c-PARP、ER、PgR、RB1、CCNE1和CCND1等免疫组化分析。
结果显示：基线ER和PgR越高，14周时肿瘤细胞周期完全停滞的几率越大（CCCA：Ki67<2.7%），而基线Ki-67、c-PARP和CCNE1越高，发生完全停止的几率越低。与治疗的相互作用仅对c-PARP有显著意义。
来曲唑在第2周和第14周时使CCND1水平降低约20%，但哌柏西利有增加的趋势。CCNE1水平在显示CCCA的肿瘤中下降82%（中位数），但在无CCCA的肿瘤中没有变化。停药3-9天后，仅有2/9的肿瘤显示CCCA。在开始治疗后（大于或等于）6个月手术的2/4肿瘤中发现ESR1突变。
该研究表明：高CCNE1水平是来曲唑+哌柏西利耐药的生物标志物。停止哌柏西利后3-9天内Ki-67恢复表明，在其计划的“休息”时间内，增殖不完全抑制。
参考文献
[1]Yadav S， Hu C， Nathanson KL， et al. Germline Pathogenic Variants in Cancer Predisposition Genes Among Women With Invasive Lobular Carcinoma of the Breast [published online ahead of print， 2021 Oct 21]. J Clin Oncol. 2021;JCO2100640. doi:10.1200/JCO.21.00640
[2]Cao L， Shenk R， Stabellini N， et al.Adjuvant trastuzumab with or without chemotherapy in stage 1 pT1N0 HER2+ breast cancer: a National Cancer Database analysis.Breast Cancer Res Treat. 2021 Oct 16. Online ahead of print.
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