2021年10月14日，中山大学肿瘤防治中心石明教授团队在国际肿瘤学顶级期刊Journal of Clinical Oncology（IF=44.54），在线发表题为“Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin， Fluorouracil， and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial”的研究论文，为大肝癌一线介入治疗的选择提供来自中国的循证医学证据。
2021年10月14日，中山大学肿瘤防治中心石明教授团队在国际肿瘤学顶级期刊Journal of Clinical Oncology（IF=44.54），在线发表题为“Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin， Fluorouracil， and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial”的研究论文，为大肝癌一线介入治疗的选择提供来自中国的循证医学证据。
01 肝癌治疗的大小之分
根据GLOBOCAN2020的最新数据，肝癌已经成为全球发病第6位、死亡第3位的恶性肿瘤。然而，全球大约有80%的肝癌发生在发展中国家，有一半的肝癌发生中国。这些地区的初诊肝癌中，高危或中晚期的比例较高。
经动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期肝癌的标准治疗方法之一。总体而言，与未经治疗的患者相比，TACE可使患者的中位OS从16个月延长到26个月。然而，中晚期肝癌是一个具有广泛肿瘤负荷异质性的人群，TACE的疗效在很大程度上取决于肿瘤大小。大肝癌（＞5cm）的完全缓解率显著低于小肝癌（25% vs 64%）。尤其是＞7cm的大肝癌，TACE治疗的OS仅为11.2~13.2个月。
石明教授团队的既往研究表明，化疗药物在改善生存方面发挥了重要作用，而添加颗粒栓塞并没有提高生存率，却显著增加了严重不良事件（AEs）的发生率。原因可能是大肝癌需要大量栓塞颗粒，这会增加肝功能储备恶化、栓塞后综合征和非靶向栓塞的风险。此外，由于大量的肝外侧支动脉，通常难以对大肝癌进行完全栓塞。
肝动脉灌注化疗（HAIC）可以提供持续的局部高浓度化疗药物（而非栓塞），可能是大肝癌患者的一种有潜力的治疗方法。越来越多的证据表明，灌注FOLFOX化疗方案的HAIC为晚期肝细胞癌患者提供了显著的生存获益。该团队开展的II期试验则表明，与TACE相比，FOLFOX-HAIC在大肝癌患者中具有显著更好的治疗反应和更少的严重毒性。
为了进一步确定FOLFOX-HAIC对比TACE，作为无血管侵犯或肝外转移、不可切除大肝癌患者一线治疗的疗效和安全性，石明教授团队牵头开展了这项多中心、III期随机对照试验。
02 大肝癌一线治疗：FOLFOX-HAIC vs TACE
这项随机、多中心、开放标签的III期试验（NCT02973685），在2016年10月1日至2018年11月23日期间入组了315例无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除肝细胞癌（最大直径≥7 cm）成人患者，BCLC A-B（中国肝癌分期为Ib-IIb）、Child-Pugh A，既往未经治疗。
患者按照1:1的比例随机分配至FOLFOX-HAIC组（n = 159）或TACE组（n = 156）。研究的主要终点是意向治疗分析的总生存期（OS）。在接受≥1个研究治疗周期的患者中进行安全性评估。
研究结果显示，FOLFOX-HAIC组的中位总生存期为 23.1个月，较TACE组的16.1个月显著延长7个月（HR 0.58；95% CI：0.45~0.75；P＜0.001）。
FOLFOX-HAIC组的ORR显著高于TACE组（46% vs 18%；P＜0.001），中位PFS较TACE组显著延长4.2个月（9.6 vs 5.4个月，HR 0.57，95%CI：0.45~0.72；P＜0.001），FOLFOX-HAIC组的症状性PFS也有显著延长（17.9 vs 10.4个月，HR 0.53，95%CI：0.41~0.67；P＜0.001）。
亚组分析显示，整体上不同年龄（≥50岁或＜50岁）、肿瘤大小（≥10cm或＜10cm）、肿瘤个数（≥3个或＜3个）、AFP（≥400或＜400）等各个亚组患者均有一致的获益趋势。
在安全性方面，TACE组严重不良事件率高于FOLFOX-HAIC组（30% vs 19%，P=0.03）。FOLFOX-HAIC组和TACE组各有2例治疗相关死亡。
作者同时指出，这是一项开放标签的研究，患者接受介入治疗后的后续转化治疗可能提供了额外的生存获益，但转化切除应归因于肿瘤对初始研究治疗的反应。此外，这项研究主要针对中国患者，以HBV相关HCC为主，其结果能否延伸至以HCV相关HCC为主的西方国家仍待证实。
总之，该研究结果表明，与TACE相比，FOLFOX-HAIC可显著改善不可切除大肝细胞癌患者的总生存，且具有更好的安全性。
参考文献
[1]Li QJ， He MK， Chen HW， et al. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin， Fluorouracil， and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial [published online ahead of print， 2021 Oct 14]. J Clin Oncol. 2021;JCO2100608. doi:10.1200/JCO.21.00608
[2]He MK， Zou RH， Wei W， et al. Comparison of Stable and Unstable Ethiodized Oil Emulsions for Transarterial Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma: Results of a Single-Center Double-Blind Prospective Randomized Controlled Trial. J Vasc Interv Radiol. 2018;29(8):1068-1077.e2. doi:10.1016/j.jvir.2018.03.027
[3]He MK， Le Y， Li QJ， et al. Hepatic artery infusion chemotherapy using mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massive unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized study. Chin J Cancer. 2017;36(1):83. Published 2017 Oct 23. doi:10.1186/s40880-017-0251-2
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