编者按：2021年9月25日- 29日，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会以线上线下相结合的方式隆重召开。今年CSCO大会主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会在特殊时期采取灵活多变的形式、积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，积极推动我国肿瘤学科的大发展。在本届大会上，本刊非常荣幸地邀请到中国科技大学附属第一医院荚卫东教授做客大咖访谈，荚教授从事肝胆外科事业近30年，主持多项靶免治疗在肝癌中的临床研究，多次参与我国原发性肝癌规范、指南和共识的制定，在肝癌多学科综合治疗方面造诣颇深。访谈中，荚教授从当前肝癌临床治疗中尚未满足的临床需求说起，结合近年来有关靶免联合治疗在肝癌患者的多线治疗中的最新研究进展，畅谈了自己对于靶免治疗作为围术期的新辅助治疗、术后辅助治疗的独到见解，并对未来肝癌治疗模式及其疗效进行了科学而又大胆地预测。一场访谈下来，可谓酣畅淋漓、意犹未尽……现将访谈内容整理成文，以飨读者。

 

 

当前，靶免治疗在肝癌中的临床应用进展迅猛。2007年，索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的时代。十年之后，免疫治疗逐渐在肝癌治疗中崭露头角，无论是靶向治疗还是免疫治疗，抑或是靶免联合治疗，已经贯穿肝癌治疗的全程，也为肝癌的综合治疗提供了新的发展方向，为众多晚期肝癌患者带来了新机遇。对于肝胆外科医生而言，这也是时代赋予我们的新挑战。

 

靶免治疗在晚期不可切除的肝癌患者的一线治疗中，显著提升了患者的客观缓解率（ORR），生存期显著延长。以KEYNOTE-524研究为例，这是一项应用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肝癌患者的单臂研究，虽然缺少对照组，但是从单臂研究角度看研究样本量达100例，涵盖了中西方的肝癌患者。该研究在2020年ASCO年会更新的数据显示，ORR高达46%（mRECIST评估，表1），这在所有肝癌治疗研究中是最高的ORR，目前的总体生存（OS）已达22个月。

 

表1、KEYNOTE-524研究肿瘤缓解结果

 

 

未来肝癌治疗还有哪些尚未满足的临床需求？首先，目前我国肝癌患者的5年总生存率为12.1%左右，根据“健康中国2030”规划纲要，到2030年我国肝癌患者5年总生存率要在现有的基础上增加15%，这对于从事肝癌的临床医生来说任重而道远。基于我国肝癌临床分期（CNLC），首先是早期可切除的肝癌，目前5年生存率为70%左右，但是5年后的复发率高达50%~70%，对于这部分患者，我们如何定义哪些为“高危复发人群”，哪些患者需要结合新辅助治疗或术后辅助治疗，我们如何选择术前或术后的辅助治疗方案，个人认为这是目前我们尚未满足的临床需求之一。

 

其次，中晚期肝癌占我国肝癌总人数的70%~80%，其中仅15%~30%的患者可以进行手术切除，对于潜在可切除的肝癌患者，我们能否通过转化治疗，将其转化为可切除的肝癌。但如何定义转化治疗的适用人群，在靶免治疗时代，有无更好的综合治疗策略来帮助我们进行转化治疗，这是我们面临的第二个尚未满足的临床需求。

 

再次，对于已有广泛转移的、不可切除的晚期肝癌患者，外科手术已不再是治疗选择，这种情况下我们如何通过以靶免联合治疗为主的多学科综合治疗，从而最大程度地延长患者生存，同时提高患者生存质量，这是我们面临的第三个尚未满足的临床需求。

 

 

总体而言，近些年我国肝癌治疗取得了长足的进步，肝癌治疗的总体趋势是以肝切除手术、介入、消融、肝移植为代表的局部治疗在后移，而以靶免联合治疗为代表的系统治疗在前移。

 

首先，对于可切除肝癌患者的综合治疗包括新辅助治疗和术后辅助治疗。通过新辅助治疗缩小肿瘤、清除影像学尚未发现的肝内外播散病灶；通过术后辅助治疗清除体内残余的肿瘤细胞，从而降低肿瘤复发风险，延长患者的无瘤生存时间。

 

第二，对于潜在可切除肝癌患者的综合治疗，主要是先通过转化治疗将其转化为可切除肝癌，再进行以手术切除为主的多学科治疗，提高患者的术后生存。

 

第三，对于不可切除中晚期肝癌患者，通过基于靶免联合为主的综合治疗最大限度地延长患者的总体生存。

 

靶免治疗作为新辅助治疗手段将转变未来肝癌围手术期的治疗模式

 

新辅助治疗在肝癌综合治疗策略中的应用目前正在探索阶段。如前所述，新辅助治疗的应用主要一个是为了缩小肿瘤，另一个是为了清除影像学尚未发现的肝内外播散病灶，其目标是进一步降低肿瘤复发风险，延长患者的无瘤生存时间。近几年，在新辅助治疗方面涌现出两项重磅研究：

 

其一，2020年ASCO上美国MD安德森癌症中心报道的一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗即免疫联合治疗在可切除肝癌患者新辅助治疗的数据（Ahmed O.Kaseb，et al，2020 ASCO Abstract 4599）。该研究一共入组了30例可切除的肝癌患者，1:1随机接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的新辅助治疗（术前用药治疗3个疗程，第6周时手术，术后4周再药物治疗）。结果显示，在可评估的27名患者中，病理缓解率为30%（8/27），其中5例达到完全病理学缓解pCR19%（单药2例，联合3例），3例为主要病理学缓解11%（50~99%的坏死，单药1例，联合2例）。该项研究仍在进行当中，其临床意义在于可能改变可切除肝癌治疗的多学科治疗模式。

 

其二，2021年ASCO上来自我国江苏省人民医院王学浩院士团队报告的一项卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）即靶免联合治疗在可切除肝癌患者中的前瞻性、II期临床研究(Yongxiang Xia， et al. 2021 ASCO Abstract 4082)。研究共有20例患者入组，18例患者完成了新辅助治疗（术前靶免联合治疗，随后手术，术后再靶免治疗），17例成功地完成手术治疗。研究结果显示，完全病理学缓解为6%，5例（30%）达到主要病理学缓解。

 

这是两项非常具有代表性的创新性研究，我们期待后期随访数据的公布，证实新辅助治疗有助于提高手术患者的长期生存。未来随着更多的新辅助治疗的探索，必将改变我们对于可切除肝癌患者的围术期的治疗模式，这将是肝癌临床治疗发展中的一个巨大的贡献。

 

 

在秦叔逵教授的指导下，我参与《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2020版）》术后辅助治疗部分的修订。在指南中我们客观评估了近年来关于多种术后辅助治疗的有益探索，指出TACE是目前术后辅助治疗的主要手段，对于术后复发的高危人群可以降低肿瘤复发率。该推荐是基于复旦大学附属中山医院周俭教授2018年发表在Clinical Cancer Research杂志的一项RCT研究（Clin Cancer Res. 2018 May 1;24(9):2074-2081.），该研究评估了辅助性经动脉化疗栓塞术（TACE）对中危（单个肿瘤大于5cm，无微血管侵犯）或高危（单个肿瘤有微血管侵犯，或两个或三个肿瘤）HBV相关肝癌患者的安全性和有效性。在这项随机对照、III期临床试验中（图1），280名符合条件的患者被分配到辅助性TACE（n=140）或无辅助治疗（对照组；n=140）组。主要终点为无复发生存率（RFS）；次要终点包括总生存率（OS）和安全性。

 

 

图1、研究设计流程图

 

结果表明（图2），接受TACE辅助治疗的患者的RFS显著优于对照组（56.0% vs.42.1%，P=0.01；HR=0.68；95% CI：0.49-0.93）。TACE组患者的3年OS发生率高出对照组7.8%（85.2% vs. 77.4%；P=0.04；HR=0.59；95%CI：0.36-0.97）。在平衡其他已知预后因素后，辅助性TACE对患者RFS和OS的影响仍然显著（RFS：HR=0.67，P=0.01；OS：HR=0.59，P=0.04）。该项研究表明，对于治疗性肝切除术后有中度或高度复发风险的HBV相关性肝癌患者，术后辅助性TACE治疗可显著降低肿瘤复发率，改善RFS和OS，且手术耐受性良好。

 

 

图2、术后辅助性TACE治疗可显著改善RFS和OS

 

目前，关于靶免治疗作为术后辅助治疗的探索正在如火如荼地开展，例如君实的PD-1特瑞普利单抗（Toripalimab），罗氏的“T+A”组合即阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab），默沙东的PD-1帕博利珠单抗（Keytruda)，阿斯利康的“双免疫疗法”即PD-L1度伐利尤单抗（Durvalumab）联合抗CTLA4曲美木单抗（Tremelimumab），以及前面提及的恒瑞的“双艾”组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）。上述研究都是在靶免治疗时代针对高危复发人群，无论是肝切除还是消融治疗后进一步提高患者生存、降低肿瘤复发的有益尝试。

 

值得一提的是，在今年ASCO年会上，日本近畿大学医学院附属医院院长Masatoshi Kudo教授报告了一项手术切除（SR）或射频消融术（RFA）后辅助使用纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗肝细胞癌的II期前瞻性多中心单臂试验（Masatoshi Kudo， et al.2021 ASCO Abstract 4070），该研究评估纳武利尤单抗作为肝癌术后辅助治疗的有效性和安全性，并确定了手术切除（SR）或射频消融（RFA）后预测患者复发的生物标志物。研究共纳入53例肝癌患者（图3），这些患者在SR或RFA后显示出完全缓解。在SR或RFA后6周内所有患者接受了纳武利尤单抗治疗 (240 mg，每2周一次，持续8个周期，随后改为480 mg，每4周一次，同样持续8个周期)。主要终点为1年无复发生存率(RFSR)，关键的次要终点是无复发生存期（RFS）。探索性生物标志物分析包括肿瘤组织中的突变、拷贝数改变和肿瘤突变负担。

 

 

图3、入组患者接受治疗情况

 

该项研究结果显示，患者1年RFSR和中位RFS分别为76.7%和26.0个月（图4），接受SR和RFA之间无差异。探索性生物标志物分析结果显示，WNT/b-连环蛋白相关基因(APC， CTNNB1， TCF7L1， TCF7L2)拷贝数增加(CNGs)与较短的RFS相关(阳性:11.8个月vs阴性:未达到[NR]；P=0.0003)。免疫组化显示PD-1阴性(P< 0.0001)、PD-L1联合阳性评分较低(P= 0.0113)、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量较低(P= 0.0130)、Foxp3+细胞阳性(P= 0.0076)与复发相关。使用纳武利尤单抗前ctDNA阳性患者(n=10)的RFS往往比ctDNA阴性患者更短(26.2 vs. NR)；TMB与RFS无相关性。在安全性方面，3~4级治疗相关不良反应发生率为18.9%，与免疫相关的AEs占25%。

 

 

图4、SR或RFA后6周内患者接受纳武利尤单抗治疗的RFS率

 

综上所述，我们相信随着术后辅助治疗尤其是靶免联合治疗相关的研究在临床上广泛开展，未来对于可切除的肝癌，在靶免联合的肝癌多学科综合治疗策略下，肝癌患者术后的转移、复发率一定会显著降低，患者的5年生存将会有明显提高。

 

 

微血管侵犯是肝癌最重要的生物学特征，与术后的复发转移密切相关。当肿瘤直径2 cm时，20%的患者存在微血管侵犯；当肿瘤直径2-5 cm时，30%~60%的患者存在微血管侵犯；当肿瘤直径>5 cm，60%以上的患者存在微血管侵犯。既往研究表明，存在微血管侵犯是肿瘤复发转移的一个重要的生物学指征，也是影响患者术后生存的独立的危险因素。我们团队首先在国内提出“防微杜渐”作为肝癌术后复发转移防治新策略。

 

微血管侵犯是一个术后病理组织学诊断的范畴，通常可分为M0、M1和M2三种类型。M0表示没有微血管侵犯；M1表示微血管侵犯≤5个，并且发生在近癌旁的组织（距离＜1 cm）；M2表示微血管侵犯>5个，或发生在远癌旁的组织（距离≥1 cm）。如何在术前有效预测微血管侵犯是肝胆外科面临的巨大挑战。临床上，肿瘤的大小、数目、有无包膜等一般性肿瘤指标对于评估微血管侵犯的特异性、敏感性均较低；影像学检查如增强CT、动态MRI等对于微血管侵犯的评估特异性高，可达到90%以上，但其敏感性较低，未来期待影像组学研究可能在这方面会有所突破。

 

一般而言对于存在微血管侵犯的肝癌患者，宜选择肝切除术、而不宜消融治疗。那么，对于肝切除术的术式，是选择解剖性肝切除、还是非解剖性肝切除？目前尚存有争议。我们的研究表明，对于M1的患者，解剖性肝切除和非解剖性肝切除的临床疗效无显著性差异；对于M2的患者，解剖性肝切除的疗效显著优于非解剖性肝切除。此外，对于合并微血管管侵犯、不能做解剖性肝切除的肝癌患者，有研究显示，采用宽切缘（＞1.0 cm）的肝切除术可以有效提高患者的术后生存，降低肿瘤的转移复发。

 

对于术后病理提示存在微血管侵犯的患者，再次手术需要慎重看待。肝癌术后复发分为单中心复发（单克隆起源）和多中心复发（多克隆起源），临床上70%左右2年内复发的肿瘤为单中心复发，其危险因素包括：微血管侵犯、AFP＞32 ng/ml、非解剖性肝切除、低分化肝癌。如果患者术后1年内、甚至3-6月内出现肿瘤复发，个人不建议再次手术，可根据患者具体情况，选择消融、TACE、立体放射治疗为代表的局部治疗，更为重要的是联合以靶免联合治疗为代表的系统治疗。

 

专家简介

 

 

荚卫东教授

 

中国科学技术大学附属第一医院肝脏外科 

 

主任医师、教授、博士生导师

 

国际肝癌协会创始会员/国际肝胆胰协会会员

 

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

 

中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员

 

中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员

 

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员

 

中国抗癌协会肝癌专业委员会常委

 

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员常委

 

中国医师协会肝癌专业委员会常委兼智能诊疗专委会主委

 

中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会常委

 

安徽省医学会外科学分会副主任委员兼肝胆胰外科学组组长

 

安徽省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员