一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会即将于2021年9月25日~29日通过线上和线下形式召开，CSCO大会的主题演讲和专家讨论无疑是我国肺癌研究的风向标。大连医科大学附属第一医院刘基巍教授在会议上作报告《转化性小细胞肺癌的研究进展》，内容主要聚焦转化性小细胞肺癌（SCLC）的概念、机理以及指南推荐的治疗手段。本文简要介绍报告的主要内容。
一、转化性SCLC概念与发生可能机理
转化性SCLC是EGFR-TKI、ALK-TKI、PD-1单抗治疗中出现耐药机理之一，NSCLC疾病进程中，组织学类型可转化为SCLC，统称为转化性SCLC（Transformed SCLC）。转化性SCLC与经典SCLC在病理形态、分子特征、临床表现及药物敏感性等方面具有相似性，但发生机理和肿瘤微环境与经典SCLC存在差异，需要特殊看待。
关于“转化性小细胞肺癌”的发生机理，目前有细胞起源学说、肿瘤细胞异质性假说、肿瘤干细胞假说和分子机制假说等。
Cancer Discov最近一项研究应用多组学究研方法发现，与de novo SCLC相比，转化性SCLC的肿瘤微环境近似“冷肿瘤”，会抑制抗肿瘤免疫激活，包括细胞因子信号传导、T 细胞免疫和中性粒细胞介导的免疫激活。
SCLC 转化步骤的分子和表型变化示意图
临床实践中，基因突变阳性NSCLC中如果有P-53或RB1共突变，在耐药时更容易发生向SCLC转化，血中的肿瘤Biomarker如NSE、Pro-GRP检测升高，提示SCLC转化可能。
二、转化性SCLC的来源
EGFR基因突变接受TKI治疗耐药的NSCLC
在携带EGFR敏感突变经EGFR-TKI治疗后耐药的肺腺癌患者，SCLC转化的发生率为5%-14%，一般发生在TKIs治疗后的14~26个月，中位时间是18个月。
2018年Cancer Biol Ther刊登了一则源自EGFR TKI治疗耐药的肺腺癌的病例。这是一位38岁、无吸烟史、携带EGFR L858R突变的肺腺癌患者，术后接受辅助化疗（培美曲塞+顺铂）4周期。术后5个月时发现转移，口服厄洛替尼治疗有效，TKI治疗后16个月出现复发病灶变大，双肺多发转移。再次活检，病理诊断为SCLC，免疫组化示CgA、NSE和Syn+，接受EP方案化疗，有效时间达9个月，之后出现脑转移。
在2019年J Clin Oncol刊登的针对67例SCLC患者的回顾性分析中，NSCLC向SCLC转化后或初诊时SCLC患者接受了两个线数的全身治疗，铂类-依托泊苷（EP）是最常用的方案(n=53)。在临床结局方面，总体人群的总生存为31.5个月，转化性SCLC人群的总生存仅10.9个月，EP方案的临床缓解率为54%；接受免疫治疗的17例患者未显示疗效。
表1. SCLC转化前和转化后的治疗方案
ALK或ROS1基因突变接受TKI治疗耐药的NSCLC
2016年Lung Cancer期刊介绍了一则ALK靶向治疗后出现的转化性SCLC病例。这是一位纵膈淋巴结及肝脏转移的IV期肺腺癌患者，接受2周期培美曲塞+顺铂化疗后，MRI显示颅内转移；随后给予ALK TKI克唑替尼靶向治疗达到PR，7个月后PD，给予多西他赛单药化疗6周期，再次进展后进行塞瑞替尼治疗达到PR，7个月后PD，经气管镜活检诊断为SCLC。
2018年Oncol Lett发布的一则病例中，一位62岁ALK阳性IV期肺腺癌患者接受化疗（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗）后疾病稳定（SD），4月后给予阿来替尼（300mg Bid）达完全缓解（CR），1年后MRI显示脑转移，SRT治疗后继续阿来替尼口服治疗，2年后出现肝转移，再次活检显示病理SCLC，EP化疗4周期达部分缓解（PR），3个月后再次进展，改用Amrubicin。
表2. 6例ALK TKI耐药转化为SCLC的病例报告
免疫治疗耐药的NSCLC
2020年J Immunother Cancer刊登了一则病例报告，一位60岁、有吸烟史（35年支）的IV期肺鳞癌女性患者，接受吉西他滨+顺铂化疗4周期后PR，4个月后疾病进展（PD），转换纳武利尤单抗治疗21个月后PD，再次活检病理为SCLC，给予EC方案化疗，疗效达几乎CR，14个月后PD，再次活检病理为SCLC。
NSCLC向SCLC的转化历程
在既往的案例报道中，有9例患者在使用PD-1抑制剂（7例为纳武利尤单抗单药，1为帕博利珠单抗单药，1例为帕博利珠单抗+化疗）时出现SCLC转化。在这些患者中，其中2例在出现SCLC转化后的基因组图谱与NSCLC时相似，因此不排除其余几例出现SCLC转化的患者可能为原发的混合型肺癌。
其它瘤肿向SCLC转化
根据2019年J Clin Oncol的一项前瞻性研究，202例转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)在经过阿比特龙和/或恩杂鲁胺治疗后疾病进展，活检率为79%，其中发生小细胞神经内分泌癌转化的比率占17%。
三、转化性SCLC的治疗
对于转化性SCLC的风险预测，CSCO指南推荐应检测biomarker，包括检测血清NSE、pro-GRP。
转化性SCLC整体治疗策略方面，可根据疾病进展情况分层治疗：系统快速进展的患者采取标准SCLC化疗方案；局部缓慢进展的患者，采取标准的SCLC化疗方案或继续原来的EGFR-TKI+局部治疗；系统缓慢进展的患者，在化疗的基础上，参考原来的治疗方案。
在药物选择方面，依托泊苷联合铂类的化疗方案较敏感，抗PD-1治疗尚未显示疗效。
表3. CSCO指南对转化性SCLC的治疗推荐
专家简介
刘基巍
主任医师、教授、博士生导师
大连医科大学附属第一医院
肿瘤学教研室主任，肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO-黑色素瘤专业委员会副主任委员
国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会专家
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会委员
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