背景：鲁比卡丁是一种新型的抗肿瘤药物，能够抑制转录，调节肿瘤微环境。2020年6月FDA根据一项II期篮子研究的结果加速批准了鲁比卡丁（3.2 mg/m2 q3w）治疗铂类为基础的化疗治疗进展的转移性小细胞肺癌。在体内外研究中也发现鲁比卡丁联合阿霉素对复发SCLC具有协同抗肿瘤作用。

 

方法：研究纳入ECOG≤2、携带铂类为基础的一线治疗进展的局限期或者广泛期小细胞肺癌、无化疗间歇>30天（CTFI>30d）的患者。患者以1:1随机接受鲁比卡丁 (2 mg/m2)联合阿霉素(40 mg/m2)（第一天，每3周一次）的实验组治疗或者根据研究者选择的对照组治疗（CAV方案或者拓扑替康：1.5 mg/m2， D1-5，q3wk）直到疾病进展或者毒性不能耐受，所有的患者接受G-CSF的预防治疗。

 

研究设计

 

患者按照一线治疗后的CTFI、ECOG PS、CNS转移、既往免疫治疗情况、研究者偏爱的对照组治疗方案进行分层。主要终点为OS。关键的次要终点包括：IRC评估的PFS、特定亚组的PFS和OS、IRC评估的抗肿瘤活性和安全性。

 

结果：这项研究共有613例患者进行了随机，基线特征基本是均衡的，根据CTFI，两组患者多数为敏感复发的患者（两组CTFI≥90天的患者分别占67.8% vs 67.0%)。

 

在意向治疗人群中，研究组和对照组的中位OS分别为8.6个月和7.6个月，中位OS分别为10.6个月和9.9个月。独立审查委员会评估的中位PFS在研究组和对照组皆为4.0个月，6个月PFS率在研究组为31.3%，对照组为24.4%。12个月PFS率分别为10.8%和4.4%。试验组和对照组的ORR分别为31.60%和29.70%。CTFI<90天患者的ORR分别为20.20%和18.80%，CTFI 90-180亚组的ORR为33.00%和39.70%，CTFI>180组的ORR分别为41.90%和29.20%。

 

OS数据

 

疗效数据总结

 

治疗相关的AE在实验组和对照组分别为88.4%（268/303）和92.0%（266/289），≥3级的AE两组分别为66.0% (200) vs. 86.5% (250)，与对照组相比，实验组血液学毒性发生率更低，因毒性减量和终止治疗或者死亡的患者比例实验组更低，显示了更好的安全性和耐受性。

 

安全性

 

结论：尽管这项研究并没有满足主要终点，鲁比卡丁联合阿霉素对一线铂类治疗进展的SCLC具有抗肿瘤活性，尤其是对敏感复发的患者和没有CNS转移的患者。鲁比卡丁联合阿霉素治疗与对照组具有相似的抗肿瘤活性，鲁比卡丁联合其他化疗药物（例如伊立替康）和免疫治疗的研究正在探索中。

 

ATLANTIS研究是鲁比卡丁联合多柔比星与拓扑替康或者CAV方案二线治疗SCLC的头对头比较的随机对照III期研究。今年WCLC公布了这项研究的结果，鲁比卡丁也再次引起了关注。我们梳理了鲁比卡丁从首次人体研究、单药治疗复发SCLC的II期篮子研究、鲁比卡丁联合治疗复发SCLC的早期研究、ATLANTIS研究以及正在进行和即将开展的研究，介绍鲁比卡丁一系列的研发历程、研究现状，剖析鲁比卡丁在SCLC研究中存在的问题和未来研究策略，与大家一起探讨、分享。

 

ATLANTIS研究与FDA有条件加速批准的II期篮子研究（Study B-005）是两项同步进行的研究。2015年披露了ATLANTIS研究的设计，Study B-005研究在2015年开始入组患者，2019年ASCO公布结果，凭借Study B-005研究中35.2%的ORR，2020年FDA有条件的加速批准了鲁比卡丁二线治疗SCLC的适应症，为了尽快得到鲁比卡丁在SCLC二线治疗疗效的验证，推进鲁比卡丁在SCLC二线治疗全面获批，为缺失治疗选择的复发SCLC提供新的治疗选择，Jazz Pharmaceuticals直接将“ATLANTIS研究”作为鲁比卡丁治疗SCLC适应症的III期确证性研究，可能正是这样简单的“拿来主义”造成对鲁比卡丁疗效评估的困惑。

 

ATLANTIS研究在设计时采用了鲁比卡丁联合治疗的策略。ATLANTIS研究设计的主要依据是2013年首次公布结果的一项鲁比卡丁联合多柔比星治疗复发SCLC的I期研究，在这项研究中，纳入的12例可评价患者中ORR达到42%，观察到鲁比卡丁联合多柔比星方案在复发SCLC的抗肿瘤活性，在缺失其他更可靠的依据情况下将鲁比卡丁联合多柔比星作为ATLANTIS研究中的实验组。

 

ATLANTIS研究中对照组的选择也与目前的国内外临床实践有差异，除了标准的拓扑替康外，ATLANTIS研究确保有足够的基于多柔比星的治疗数据与实验组对照，将已经不常用的CAV方案作为研究者可选择的治疗方案。最初设计的对照组中接受CAV方案和拓扑替康治疗的患者最多不超过55%，在实际入组时，可能是出于CAV毒性相对拓扑替康毒性较轻，58.5%的患者选择了CAV方案，随后方案修订也取消了55%的限制，对照组的治疗选择和随后取消选择比例限制可能也影响了ATLANTIS研究中疗效和毒性的评价。

 

作为一种细胞毒药物，鲁比卡丁的剂量与疗效和毒性都存在密切的相关性。鲁比卡丁联合多柔比星治疗复发SCLC的I期研究中推荐的II期研究剂量为鲁比卡丁4.0 mg的平台剂量，多柔比星为50mg/m2。ATLANTIS研究依据这个初步的结果选择了鲁比卡丁联合多柔比星作为实验组，又结合几项鲁比卡丁单药治疗实体瘤的II期研究中发现“采用平台剂量的患者中体表面低的患者发生3/4级血液学毒性可能性更高”，因此将鲁比卡丁的剂量修订为2.0mg/m2剂量，同时为了避免联合治疗的毒性将多柔比星的剂量调整为40mg/m2的较低剂量。ATLANTIS研究中鲁比卡丁和多柔比星选择了相对较低的剂量可能也是影响疗效的重要原因。

 

FDA没有撤回鲁比卡丁在SCLC的适应症，原因是鲁比卡丁在SCLC的其他研究仍然在进行中。一项新的验证性研究即将开启，这项III期研究除了根据Study B-005研究结果选择了鲁比卡丁单药3.2mg/m2足量的方案作为实验组之一外，也将鲁比卡丁联合伊立替康作为另一实验组，评价其疗效和安全性。

 

鲁比卡丁联合伊立替康治疗的设计是基于一项鲁比卡丁联合伊立替康治疗复发SCLC的Ib期研究，这项研究纳入的21例患者中有86%的患者有肿瘤缩小，ORR达到62%，对耐药、脑转移、三线治疗的SCLC也有显而易见的活性，而且鲁比卡丁与伊立替康也发挥协同作用机制。鲁比卡丁具有RNA聚合酶II抑制剂的作用，能够与DNA小沟共价结合，致DNA双链断裂，影响基因转录，而拓扑异构酶-1抑制剂伊立替康影响基因的复制，两者联合将导致持久的DNS损伤，增加了对肿瘤细胞的细胞毒作用，发挥协同抗肿瘤作用。一项临床前的研究中发现鲁比卡丁分别联合SN-38（伊立替康活性成分）、多柔比星、紫杉醇、顺铂四种化疗药物治疗卵巢癌细胞系，其中鲁比卡丁与SN-38联合具有最强的协同作用。提示鲁比卡丁联合伊立替康是复发SCLC充满前景的研究方向，我们也期待这项III期研究能够更加精准的评估鲁比卡丁在SCLC二线治疗的疗。

 

另外，我们也看到在Ib期研究中鲁比卡丁联合伊立替康有61.9%的患者发生3级以上的中性粒细胞减少，超过一半的患者需要减量，提示鲁比卡丁联合伊立替康依然有安全性和耐受性的风险，联合毒性相对较轻的伊立替康脂质体是否能够在保证疗效的同时兼顾安全性值得进一步探索。

 

联合治疗已经成为鲁比卡丁未来重要的研究方向。鲁比卡丁除了细胞毒作用外，也能够改善肿瘤微环境，影响炎症因子和促血管生成因子VEGF的产生，与小分子多靶点抗血管药物联合有望避免毒性叠加的烦扰，还能发挥协同机制，也是充满前景的研究方向。此外与靶向DDR相关通路中关键分子PARP和ATR抑制剂的联合，与免疫检查点药物的联合目前也有小样本的研究正在进行。

 

二线治疗是SCLC临床治疗的难点，虽然拓扑替康获得FDA批准和指南推荐，但是严重的骨髓毒性让临床医生和患者望而却步，鲁比卡丁作为新型的化疗药物能否在SCLC二线治疗中脱颖而出，还有需要进一步探索合理的剂量、高效低毒的联合方案以及联合治疗的机制。

 

专家简介

 

程颖教授

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记，吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委