周剑峰教授：近年来，随着新药的不断问世和治疗手段的革新，大多数多发性骨髓瘤患者初始治疗后会取得不错的效果。然而，由于克隆的异质性及演变性等多方面的因素，传统的治疗方法不能治愈本病，并且大多数患者最终会出现进展。此外，一些患者对初始治疗没有反应，即难治性MM。治疗线数越多获得更多治疗的机会越少，大多数患者只有两次抗MM治疗机会，同时治疗线数越多，患者获得疾病缓解的比率越低，如三线以上治疗ORR率仅30%。因此目前RRMM患者的治疗仍面临着巨大的挑战，其疗效及生存期欠佳，也是当前研究的热点方向。

CAR-T疗法是近年来研究较热门的治疗MM的方案之一，目前在clinicaltrials.gov注册的正在进行的CAR-T细胞研究项目有很多，提示科学家们在该领域的积极探索，同时也反映了MM治疗领域的复杂性。一个理想的CAR治疗靶点应该是在肿瘤细胞上均匀表达但在正常细胞中不存在的表面抗原，以做到精准打击。然而对于MM来说，单个患者中的MM细胞可能具有遗传性和表型异质性，导致表面抗原可变。由于抗原表达的个体间差异，因此有必要针对多种抗原进行研究以优化CAR-T细胞的抗MM活性。

目前在研的靶点主要有B细胞成熟抗原（BCMA）及其他的靶点如NKG2D、CD38、CD19、GPRC5D、CD138及NKG2D等。BCMA在浆细胞和B细胞上广泛且几乎特异性表达，使BCMA成为CAR-T细胞的理想靶点。到目前为止，抗BCMA CAR-T细胞疗法的疗效和安全性数据最为亮眼，反应率高，严重不良事件发生率低。2021年3月26日， FDA批准全球首款BCMA CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）上市，用以用于先前至少经过3种治疗方案（免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的多发性骨髓瘤成人患者。

在全球的细胞基因治疗产业的蓬勃发展的大背景下，中国作为这个赛道的重要一员也成为了细胞基因治疗行业发展的一块热土。2015年，我国的CAR-T疗法开始进入快车道，2017年开始，中国的CAR-T临床试验数量开始超过美国。据不完全统计，目前已有超10款靶向BCMA的CAR-T疗法处于临床开发阶段，如驯鹿医疗/信达生物、传奇生物、科济生物、亘喜生物、西比曼生物等公司的BCMA靶向疗法。2021年2月23日，由驯鹿医疗与信达生物制药合作开发的全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液（CT103A）通过国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）公示期，纳入“突破性治疗药物品种”，拟定适应症为RRMM。传奇生物与杨森联合开发的LCAR-B38M及科济生物开发的CT053也均在中国被纳入突破性治疗品种。

周剑峰教授：既往的抗BCMA的CART 的临床研究结果表明，33%至88%的R/R MM受试者在使用 BCMA CAR-T细胞治疗后有客观的疗效反应。然而，28% - 88%的受试者在2 - 15个月的中位随访时间出现了复发或疾病进展。复发难治多发性骨髓瘤患者要获得持久的缓解，仍然是一个巨大的挑战。

前期由华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科发起的全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液（CT103A）治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床研究数据（ChiCTR1800018137）已经在最新一期的BLOOD杂志上发表。研究结果显示：CT103A安全性好，CRS轻微可控。同时，CT103A回输到体内后均出现了良好的扩增，大多数持续时间较长。此外，对既往接受过非人源 BCMA CAR-T治疗后复发或者疾病进展的受试者，CT103A也均显示出良好的疗效。

18例受试者的 ORR 为100%，完全缓解（CR）/严格意义的完全缓解（sCR）为72.2%。所有入组受试者的1年PFS率为58.3%，OS率为75%，无髓外病灶骨髓瘤受试者（EMM）的1年PFS率达到79.1%。到目前为止，随访时间最长的1例受试者的sCR 状态已经超过2年。既往接受小鼠BCMA CAR-T治疗的受试者仍然可从CT103A中获益。4例经过异源CAR-T治疗后复发的受试者，3例达到CR/sCR，1例达到VGPR。血液学毒性是最常见的不良事件，70.6%的患者出现1级或2级细胞因子释放综合征。未观察到神经毒性，通过数字PCR技术检测，在回输后中位时间12天时，CAR-T细胞扩增达到高峰，各个剂量组的PK参数无显著性差异，均显示良好的扩增。同时检测4例异源CAR-T治疗后进展受试者的全人源及异源CAR-T细胞，结果显示全人源CAR-T扩增良好，而异源CAR-T扩增时间短，幅度很低，提示这4例受试者的疗效是CT103A发挥的作用。

来自伦敦大学学院癌症研究院（UCL）的3位专家Lydia Sarah 、Hui Lee和 Kwee L. Yong对我们的工作进行了述评，文章中对CT103A的研究结果和探讨方向表示了关注和肯定。并指出该研究有很多亮点之处，如CAR-T 在体内的存续时间，以及纳入了既往接受过鼠源BCMA CAR-T治疗复发的受试者。

专家对CT103A所展示出的体内存续优势表示了关注与肯定。尽管循环 CT103 的最大浓度低于其他CAR-T疗法所报告的浓度，但CAR-T细胞在体内的存续时间优于bb2121和 LCAR-B38M/JNJ- 4528的数据。且它所带来的中位持续时间截止随访期为 308 天，且这一结果可能会随着后期随访而增加。

述评专家还提到了CT103研究的另一个与众不同之处是招募了 4 名先前接受过鼠源 BCMA CAR-T治疗的受试者。CT103研究还阐述了使用 CAR-T疗法对多发性骨髓瘤进行再治疗的可能性。了解导致复发和治疗失败的因素能够帮助我们为进一步治疗找到更加科学合理的方法。该临床结果正是我们在CAR-T治疗领域所期待实现的。

今年EHA，我们团队报道了IIT及1b期的部分数据，共包括全国7个中心的35例患者，其中29例为高危细胞遗传学患者。截止到2021年5月1日，CT-103A输注后的中位随访时间为291天（21-954天）。在疗效方面，ORR为97.1%，≥VGPR率为82.9%，≥CR率为57.1%;34例进行MRD检测的患者均为MRD阴性。在安全性方面，32例（91.4%）患者发生CRS；大多数患者（85.7%）不良反应为0-2级；仅1例发生2级ICANS（一过性意识水平下降）。

目前本研究已进行到关键性注册II期，由武汉同济医院血液科周剑峰教授团队和中国医学科学院血液病医院邱录贵教授团队共同联合，对既往经过至少三线治疗，病情仍进展的多发性骨髓瘤患者是一个很好的选择。

专家简介

周剑峰教授

主任医师。华中学者领军人才特聘教授。国家杰出青年基金获得者。现任华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任， 内科学系副主任，湖北省血液免疫细胞治疗临床研究中心主任，同济医院临床研究中心主任。主要临床专业方向为白血病，淋巴瘤等血液肿瘤的分子诊断，分子治疗和细胞免疫治疗。在国际期刊如Nature Genetics， J Exp Med，Cell Research， Blood， JACI，JNCI， leukemia 等共发表专业论文100余篇。现任中华医学会血液分会常委；中国抗癌协会血液分会候任主任委员；中国中西医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗白血病联盟副主席；中华医学会肿瘤学分会转化医学学组副组长。任中华血液学杂志等学术杂志编委等。

专家简介

李春蕊

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科

主任医师  教授 博士生导师

专业方向：恶性血液疾病的细胞治疗及浆细胞疾病

中华医学会肿瘤学分会 青年委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组委员

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

湖北省医学生物免疫学会细胞治疗专委会副主委

CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员

湖北省医学生物免疫学会血液分会副主委

国际骨髓瘤协会会员、ASH 会员、EHA 会员、ASCO会员

主持三项国家自然基金项目；多次代表团队在包括 EHA、ASH 及 IMW 等国际会议上就 CAR T 研究工作进行口头发言；发表百余篇论文，以一作或者通讯作者发表包括 Blood，Clinical and Translational Medicine，Journal of Hematology & Oncology 等在内的 SCI 论文 20 篇。