编者按：Telaglenastat（Tela）是一种谷氨酰胺酶（GLS），前期临床研究结果令人鼓舞。在2021年ASCO大会上报道的CANTATA研究试图将Tela联合“万能靶向药”卡博替尼作为晚期肾癌免疫或抗血管生成进展的后线治疗，初步分析未取得预期结果。北京和睦家医院、CACA-GU副主任委员朱刚教授对该研究介绍和点评如下。
背景：代谢失调是肾细胞癌的一个特征，由谷氨酰胺代谢的关键酶谷氨酰胺酶（GLS）的过度表达所驱动。Telaglenastat（Tela）是一种研究性的、全球首创新药（first-in-class）、选择性的口服GLS抑制剂，可阻断谷氨酰胺利用和关键下游途径。临床前研究提示，Tela可与VEGFR2/MET/AXL抑制剂卡博替尼（Cabo）协同作用，抑制RCC肿瘤。在1期研究队列中，Tela+Cabo作为2L+治疗mRCC的安全性/有效性令人鼓舞。本试验比较了Tela+Cabo和Pbo+Cabo在经治疗肾透明细胞癌患者中的作用。
方法：入组患者为既往经1-2线系统治疗，包括≥1线抗血管生成治疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（nivo/ipi）；KPS≥70%；可测量疾病（RECIST 1.1）；既往无Cabo或其他MET抑制剂治疗。患者按照1:1被随机接受Cabo（60mg每天一次）联合Tela（800mg每天一次）或安慰剂治疗，直到疾病进展或毒性不可耐受，并按PD-（L）1抑制剂治疗（Y/N）和IMDC预后风险组进行分层。研究的主要终点是通过盲法独立评估的放射学无进展生存期（PFS；RECIST 1.1），PFS危险比（HR）达到0.69( w/α 0.05和85%效能)。数据截止日期：2020年8月31日。
图1. 研究设计
结果：共有444例患者随机入组（Tela+Cabo组221例；Pbo+Cabo组223例）。两组之间的基线特征是平衡的。中位随访时间为11.7个月；276例患者接受了ICI，包括128例nivo/ipi。Tela+Cabo的中位PFS（mPFS）为9.2个月，Pbo+Cabo为9.3个月（HR=0.94；95%CI：0.74~1.21；分层对数秩P=0.65），Tela+Cabo组和Pbo+Cabo组的总体缓解率（ORR；已确认）分别为31%和28%。OS在数据截止时还不成熟。
图2. 总体人群的PFS生存曲线
在预先指定的亚组分析中，既往接受ICI治疗的患者，Tela+Cabo组相较于Pbo+Cabo组，mPFS更长（11.1 vs 9.2个月；非分层HR=0.77；95%CI：0.56~1.06）。在Pbo+Cabo组中，有ICI暴露的患者mPFS为9.2个月，无ICI暴露的患者mPFS为9.5个月，ORR分别为32%和20%；如果ICI方案为nivo/ipi，ORR为37%。
图3. 按既往有无ICI治疗的PFS生存曲线
两组不良事件发生率相似，Tela+Cabo组和Pbo+Cabo组3-4级不良事件率分别为71%和79%，包括高血压（17% vs 18%）和腹泻（15% vs 13%）。Pbo+Cabo组和Pbo+Cabo 组的停药率分别为10%和15%。
表1. 常见的治疗相关不良事件
结论：在本研究中，联合Tela并不能提高Cabo治疗mRCC的疗效。Tela+Cabo治疗的耐受性良好，与两种药物的已知风险一致。这项研究为mRCC患者接受2/3线Cabo治疗提供了有价值的见解。
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朱刚教授：近年来，随着肿瘤发生发展相关机制的揭示，以及新药开发和临床试验的积极推进，转移性肾细胞癌（mRCC）患者的治疗前景发生了巨大变化。临床医生和mRCC患者都期待应用具有新的治疗机制的方法来帮助我们治疗mRCC这一难以治疗的疾病。
谷氨酰胺酶（GLS）是癌症细胞使用谷氨酰胺的关键生物成分。GLS过度表达所驱动的代谢失调是肾细胞癌的一个特征。Telaglenastat是一种口服，可逆，选择性GLS抑制剂，它可以阻断谷氨酰胺的利用和其下游通路。
Telaglenastat+卡博替尼治疗mRCC的I期研究安全性和有效性令人鼓舞。但十分遗憾的是，这项全球、随机、安慰剂对照、双盲的CANTATA研究没有取得预期的研究结果，没有在卡博替尼的基础上进一步提高对mRCC的肿瘤控制（PFS）。
尽管如此，对mRCC的治疗还是有一些新的成就。
KEYNOTE 581研究显示仑伐替尼联合帕博丽珠单抗作为一线治疗晚期RCC较仑伐替尼联合依维莫司取得更好的PFS(23.9 mo vs 14.7 mo)和ORR（71.0% vs 53.5%）。Checkmate 9ER研究显示纳武单抗联合卡博替尼作为一线治疗进展期RCC，与舒尼替尼比较，联合治疗在mPFS(10.3 mo vs 4.2 mo)、mOS(NR vs 19.7 mo)和ORR(55.9% vs 22.0%)获益明显。亚组分析方面，包括年龄、性别、PD-L1表达、骨转移和IMDC风险分组和地区性方面，联合治疗都显示了持续超越舒尼替尼的获益。
目前对RCC其他病理亚型的治疗也有成果。SWOG 1500研究比较了卡博替尼与舒尼替尼治疗转移性乳头状肾细胞癌的II期临床研究。相对于舒尼替尼，卡博替尼显著延长患者的PFS（HR 0.60），卡博替尼客观反应率更高（23% vs 4%）。MK-6482(PT-2977)研究了一线治疗VHL遗传性肾透明细胞癌的II期研究。30%的患者肿瘤缩小至少30%；86.9%的患者病灶有一定程度的缩小。
这些研究都为mRCC患者的治疗带来新的希望。
1. Calithera Biosciences reports CANTATA study of telaglenastat in renal cell carcinoma did not achieve primary endpoint. News release. Calithera Biosciences， Inc. Published January 4， 2021. Accessed January 4， 2021. https://www.globenewswire.com/fr/news-release/2021/01/04/2152519/0/en/Calithera-Biosciences-Reports-CANTATA-Study-of-Telaglenastat-in-Renal-Cell-Carcinoma-Did-Not-Achieve-Primary-Endpoint.html.2. CANTATA trial. Cantata trial website. Published 2018. Accessed January 4， 2021. https://www.cantatatrial.com/3. KEAPSAKE: A Study of Telaglenastat (CB-839) With Standard-of-Care Chemoimmunotherapy in 1L KEAP1/NRF2-Mutated， Nonsquamous NSCLC (KEAPSAKE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT042655344. 2021Genitourinary Cancers Symposium， Abstract #3085. Choueiri TK， Powles T， Burotto M， et al; CheckMate 9ER Investigators. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):829-841. doi: 10.1056/NEJMoa2026982. PMID: 33657295.6. A Study of Belzutifan (MK-6482) Versus Everolimus in Participants With Advanced Renal Cell Carcinoma (MK-6482-005). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT041957507. Von Hippel-Lindau Alliance Statement: MK-6482 (PT-2977) Phase 2 Trial Results .https://www.vhl.org/wp-content/uploads/2020/05/MK-6482-statement.pdf.
主任医师、教授、博导
北京和睦家医院副医疗总监、外科及泌尿外科主任
英国伦敦大学国王学院医学博士
CACA-GU副主任委员、前列腺癌学组副组长（第二届）、微创学组组长
CUA指南办公室委员、国际交流委员会副主任、机器人学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会常委
中国前列腺增生、前列腺癌、膀胱癌指南编委
CSCO前列腺癌诊疗指南编委
EAU-ICUD肾癌、前列腺癌指南编委
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲共识编委
2020国之名医-优秀风范获得者
2020中国泌尿肿瘤特别贡献奖获得者
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