摘要号：9020

 

类型：壁报讨论

 

背景：Capmatinib是一种选择性MET抑制剂，基于多队列II期GEOMETRY mono-1研究，已在美国和日本获批用于治疗METex14突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是第一份关于METex14 NSCLC患者一线扩展队列7的报告，更新了此前报道的METex14患者的结果(Wolf等人，NEJM 2020)。

 

方法：在GEOMETRY mono-1中，根据既往治疗线数和MET状态(METex14或MET扩增)将患者分组。此次疗效分析包括METex14 NSCLC初治患者（队列5b和7）和既往接受过一线或二线治疗的晚期NSCLC患者（扩展队列6和队列4）(数据截止日期:2020年9月18日)。评估结果包括BIRC评估的总体缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)，以及总生存(OS)。安全性分析包括所有入组的患者。

 

结果：研究人员总共分析了160例接受Capmatinib 400 mg BID的METex14突变患者。初治扩展队列7的ORR为65.6%（95%CI 46.8-81.4），与之前报告的队列5b一致。尽管队列7的数据尚不成熟，但中位PFS为10.8个月（95%CI 6.87-NE）。队列5b的成熟中位OS为20.8个月（95%CI 12.4-NE），队列4为13.6个月（95%CI 8.6-22.2）。队列6和7的中位OS以及队列7的DOR尚未达到。

 

所有研究队列(N=373)的安全性保持不变：无论因果关系如何，98.4%患者发生不良事件(68.6% [G] 3/4级)，16.1%患者因不良事件导致停药(10.5% G3/4级)。最常见的AEs(≥20%)是外周水肿(54.2%)、恶心(45.0%)、呕吐(28.2%)、血肌酐升高(26.5%)、呼吸困难(23.3%)、疲劳(22.3%)和食欲下降(21.2%)。

 

结论：队列7的结果证实了既往报道的第5b队列的结果：在METex14突变的NSCLC患者中，当作为一线治疗使用时，Capmatinib的疗效更高。一线20.8个月的中位OS (5b组)以及复发患者13.6个月中位OS(4组)具有临床意义，再加上持续可控的毒性，研究数据支持Capmatinib作为METex14 NSCLC患者的有价值的靶向治疗选择。临床试验信息:NCT02414139

 

 

摘要号: 9021

 

类型：壁报讨论

 

背景：在II期VISION试验队列A中，高选择性MET抑制剂Tepotinib为MET外显子14（METex14）跳跃突变的NSCLC患者中提供了持久缓解。VISION试验队列B在MET扩增（METamp）的晚期NSCLC患者中评价了Tepotinib的疗效和安全性，患者没有METex14跳跃。

 

方法：研究纳入局部晚期或转移性NSCLC患者，ECOG PS为0-1，既往治疗线0-2，EGFR/ALK野生型状态，无METex14跳跃突变，液体活检结果显示MET扩增(Guardant360；MET基因拷贝数≥2.5)。队列B患者接受口服Tepotinib 500 mg QD治疗。主要终点是由独立审查委员会(IRC)评定的客观缓解(RECIST v1.1)。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和安全性。数据截止日期是2020年7月1日。

 

结果：24例患者的中位年龄为63.4岁(范围:38-73)，21例(88%)为男性，21例(88%)为ECOG PS 1，21例(88%)为吸烟者。一线（1L）、二线（2L）和三线（3L）的亚组分别有7名患者（29%）、10名患者(42%)和7名患者(29%)接受了Tepotinib治疗。

 

截至2020年11月，5例患者（1L，n=2；2L，n=2；3L，n=1）的治疗持续>1年。IRC在总体患者中评估的客观缓解率（ORR）为42%（10/24），一线治疗的ORR为71%（5/7），二线ORR为30%（3/10），三线为29%（2/7）（见表）。

 

5名患者(20.8%)因不良事件(AEs)停药，这些事件被认为与Tepotinib无关。16例患者报告了与治疗相关的不良事件(67%；3/4级：7例[29%])，包括外周水肿(9例[38%]；3/4级：2例[8%])，广泛性水肿(4例[17%]；3/4级：2例[8%])和便秘(4例[17%]；3/4级：0例)。

 

结论：在液体活检前瞻性检测METamp的NSCLC患者中进行的第一项MET抑制剂研究中，Tepotinib表现出数据高、有临床意义的治疗活性，尤其是一线治疗，且通常耐受性良好。Tepotinib值得在非小细胞肺癌METamp患者中进一步评估。临床试验信息：NCT02864992

 

 

 

MET基因异常包括METex14突变和MET扩增（包括原发性扩增及使用TKI耐药之后）。MET 14外显子（MET ex14）跳跃突变是一种能够独立致癌的驱动基因变异，在NSCLC已知驱动基因中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%~4%，通常与其他驱动基因共存的情况较为罕见。MET ex14跳跃突变好发于高龄（>70岁）、男性、晚期疾病的患者，预后不佳。其中，肺肉瘤样癌（PSC）占NSCLC的0.1%-0.5%。在肺肉瘤样癌（PSC）中MET 14外显子跳跃突变的发生率可高达30%左右。

 

2017年一项回顾性研究结果显示，驱动基因阴性肺癌患者接受一线化疗的中位OS（总生存时间）为11.2个月，而MET 14外显子跳跃突变肺癌患者接受一线化疗的中位OS只有6.7个月，预后较差。

 

MET扩增更多见于EGFR-TKI耐药之后出现，MET扩增可能是耐药的重要机制之一。而约有5%的患者在TKI治疗前就存在MET扩增或者过表达。在整个靶向治疗过程中，MET扩增的动态变化会在更大程度上提示其是否为TKI耐药的主要机制，这也关系到后续如何联合治疗。

 

 

当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。

 

NCCN指南已经推荐卡马替尼和特泊替尼一线应用于转移性METex14 NSCLC患者，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。而赛沃替尼治疗MET ex14跳跃突变的NSCLC的新药上市申请已于去年6月被CDE受理，且被纳入优先审评程序。

 

在今年ASCO报告GEOMETRY mono-1研究中，在METex14突变的NSCLC患者中，当作为一线治疗使用时，Capmatinib的疗效更高。一线PFS为10.8-12.4个月，二三线治疗时只有5.4-6.9个月。

 

目前三种TKI虽然批准的都是METex14，但是MET扩增的患者总体更多，而更迫切需要治疗的药物。目前这几种药物在小样本的试验中都发现了针对MET扩增具有很好的疗效。今年的ASCO的摘要9021报告了II期VISION试验队列B的结果，对于MET扩增，一线使用Tepotinib可以达到71%的缓解率，二线三线使用时的缓解率30%。

 

不良反应方面，四种药物的相似点是都有外周水肿、消化道反应、转氨酶升高等。不一样的地方是，沃利替尼没有间质性肺炎的报道，而Capmatinib和Tepotinib都有间质性肺炎的发生。

 

 

专家简介

 

金波教授

中国医科大学附属第一医院  肿瘤内科 副主任，教授

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

CSCO血管靶向委员会委员

CSCO神经系统肿瘤专委会委员

CSCO心脏病学专委会常委

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

中国老年学学会肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常委

中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会肺癌专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会免疫专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青委会常委

JCO中文版肺癌专刊编委