大约40%-60%的小细胞肺癌(SCLC)患者会出现脑转移(BMs)，1，2，3不到15%的SCLC患者的生存期超过2年。4，5尽管立体定向放射外科(SRS)一线治疗已成为大多数实体肿瘤所致脑转移的首选治疗方法，6但SCLC仍是一个例外，目前SCLC脑转移的标准治疗依然是全脑放射治疗(WBRT)。7原因包括SCLC脑转移的数量，以及WBRT治疗SCLC已被证明有效且对神经认知的影响可接受，特别是在预防性头颅照射(PCI)的情况下。由于WBRT对神经认知功能(NCF)和生活质量(QoL)的影响被了解更多8，以及SRS临床应用越来越多，“SCLC脑转移的WBRT治疗”正在被重新评估。
本文作者：威斯康星医学院Hina Saeed， MD和lizabeth Gore， MD
临床试验结果
多项随机试验表明，脑转移治疗使用WBRT可改善中枢神经系统(CNS)疾病控制，而单独使用SRS的策略改善了神经认知功能(NCF)和生活质量(QoL)9，二者的总生存期(OS)获益相似。然而，由于以下因素，SCLC患者被排除在这些具有里程碑意义的随机试验之外：
历史数据显示SCLC脑转移患者的预后不良；
与许多其他实体肿瘤相比，SCLC患者更容易出现CNS疾病进展；
SCLC患者具有至CNS进展时间短、病灶多发的特点；
由于PCI被广泛使用，在未接受脑部放疗的患者中开展SRS研究，以及开展随机分组对比起始SRS和含WBRT治疗受到限制。10，11
由于SCLC一线治疗使用SRS的数据缺乏，WBRT一直是存在单个或多个脑转移的SCLC患者的首选治疗策略。
EORTC试验 vs 日本研究
具有里程碑意义的EORTC试验12显示，系统治疗获得良好缓解的患者接受PCI治疗，OS有所改善；
然而，日本Takahashi等人最近进行的一项试验对EORTC中PCI带来的生存获益提出了挑战。13该试验显示，尽管CNS进展事件减少，但生存率没有差异(1年OS率：33% vs. 59%; p<0.001)。值得注意的是，EORTC试验中的大多数患者(63%)没有任何基线脑成像检查，而Takahashi试验的所有患者进行基线脑成像以及第一年每3个月MRI监测。
NCCN小细胞肺癌指南将PCI从广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的1类推荐更改为可选治疗策略，增加建议所有患者进行脑部监测(美国：MRI优于CT，非洲：二者皆可)。7，14
免疫时代的SCLC脑转移放疗
随机试验表明含铂化疗联合免疫检查点抑制剂(ICI)可以改善广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的无病生存(DFS)和总生存(OS)，这些发现使了解PCI在ES-SCLC治疗中的作用更加复杂，而且ICI试验中使用的PCI技术不一。7，15，16，17进一步研发CNS活性更好的系统性药物是解决CNS微转移的有前景选择(过去主要靠PCI/WBRT)。18现在，患者的预后改善，使得我们更加致力于降低肿瘤治疗对神经认知功能的损伤。20总之，这些ICI的试验数据有助于重新评估PCI的作用和治疗角色。目前正在进行的随机III期SWOG 1827/MAVERICK将评估MRI在有PCI和无PCI的情况下，对ICI时代PCI在局限期和广泛期小细胞肺癌的作用、MRI监测以及早期挽救性放疗重新评估。21
FIRE-SCLC研究：SRS起始治疗有前景
尽管与其它实体肿瘤相比，SRS一线治疗小细胞肺癌的数据有限，最近发表的小细胞肺癌一线放射外科治疗(FIRE-SCLC)研究的结果令人鼓舞：这是一项对比SRS起始治疗(之前未进行PCI或WBRT)小细胞肺癌脑转移(710名患者)和WBRT治疗(219名患者)的最大规模分析，结果显示：中位OS相似(SRS起始治疗组6.5个月vs WBRT组5.2个月; p=0.003)，然而至CNS进展时间较短(SRS 9.0个月vs未达到WBRT；HR=0.38；p<0.001)。
SRS组的核磁共振(MRI)监测相比WBRT组更频繁(89% vs. 46%的患者至少进行一次随访MRI)，这可能会导致至CNS进展的数据差异，以及 SRS组采取更多基于疾病变化的挽救干预措施(33.5% SRS vs 16% WBRT )。尽管使用倾向得分匹配，非随机设计可能导致试验的偏倚。
SRS一线治疗受到的限制
尽管FIRE-SCLC研究的结果很有前景，以及作者指出小细胞肺癌脑转移亚组患者获得的生存数据可能受益于SRS单独治疗，11SRS起始治疗在全球范围内的广泛应用依然受到当前的临床实践模式、有效性和可及性的限制。
PCI是局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的治疗标准，也是广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的标准选择之一，但PCI在全球的使用存在差异性。7，22，23，24，25在FIRE-SCLC研究的SRS起始治疗组中，约有四分之三的患者来自日本，日本是世界上MRI装备率最高的国家(MRI 52台/每百万人)且指南强烈反对PCI。26，27另一方面，尽管非洲NCCN ES-SCLC指南建议全身治疗疾病缓解后采用PCI和MRI或CT监测作为标准选择，但PCI所需的MRI密切监测对于中低收入国家并不现实。14而且MRI在此地区仅为0.5台/每百万人。
MRI主动监测的经济毒性(financial toxicity)研究、标准MRI检测小的脑转移的灵敏度较低(与高分辨率薄层、双倍剂量或三倍剂量MRI相比)以及CT29的低灵敏度限制了起始治疗采用SRS的可能性。考虑到PCI在颅内控制方面的益处，以及在没有PCI的情况下坚持使用影像学监测所带来的经济和/或后勤挑战，一些供应商可能会支持使用PCI，特别是在资源不足的国家和地区。相反，其他人可能倾向于起始SRS治疗，特别是对于有单一病灶转移或少量脑转移的患者，以及WBRT可能增加毒性风险的患者，包括老年患者和那些PS状态不佳的患者。
评估生存质量(QoL)的相关因素
医生为患者评估各种治疗方案时，除了疗效数据，也要注意这些方案对神经认知功能(NCF)的影响。虽然神经认知功能和生活质量可能受颅内疾病、治疗方案和共病等若干因素的影响，文献报道的颅脑照射的不良反应(AE)数据显示，老年患者和高剂量照射患者的AE发生率会增高。30，31为了减轻这种毒性，几项ES-SCLC试验正在探索海马回避保护(HA)的PCI或WBRT的价值，并将WBRT与SRS进行比较。
尽管临床试验数据还需要等待，目前没有基于随机试验的相关指南推荐，一些临床医生已经对选择患者改用SRS或HA-PCI或HA-WBRT放疗。在制定放疗决策时，应综合考虑获益、风险以及MR检查的依从性等因素。
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