近日，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在美国临床肿瘤学会期刊Journal of Clinical Oncology Precision Oncology上发表一项研究显示，血液或尿液的液体活检可以帮助评估刚开始扩散至原发灶之外的结直肠癌治疗的有效性。这样的活组织检查可以发现残留的疾病，而由于一些肿瘤细胞逃避了初始治疗，因此，该活检方法也可以做为指导来决定患者是否应该接受进一步治疗，以根除癌症。

 

 

虽然FDA已经批准一些液体活检用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，但还没有一种液体活检被批准用于结直肠癌。在该研究中，患者为寡转移结直肠癌，这意味着每例患者的癌症已经超出其原发灶，但只扩散至少数部位。这类患者一般先接受化疗，缩小肿瘤，然后再行手术切除原发肿瘤的残余部分。在初始治疗后，寡转移癌是否应该像转移癌一样进行更多的化疗，或者像局部癌一样，在局灶部位进行更多手术切除并联合放疗，这在该领域仍存在争议。导致这一问题的原因是，医生预测患者对早期化疗的反应的能力有限，特别是大多数患者无法通过癌症基因组测序来识别其原始肿瘤的DNA突变。

 

本研究假设，在预先不知道突变信息的情况下，在新辅助化疗后进行循环肿瘤DNA （ctDNA）分子残留病（MRD）分析，以评估手术治疗的寡转移性结直肠癌的疗效。研究人员还在这个非泌尿生殖系统环境下将尿液作为ctDNA MRD检测的替代分析物进行了探讨。

 

研究前瞻性入组24例寡转移性结直肠癌患者，并应用AVENIO靶向下一代测序技术测量其血浆、肿瘤和尿液样本。年龄相关的克隆性造血通过去除白细胞中也存在的变异来解释。血浆和尿液ctDNA MRD与手术标本中检测到的肿瘤细胞相关，并基于ctDNA推断的肿瘤突变负荷（iTMB）和靶向改变提出辅助治疗策略。

 

结果显示，71%的患者接受新辅助化疗。

 

初治期血浆ctDNA分析检测出MRD的中位水平为0.62%，敏感性为95%，特异性为100%，如果仅考虑接受新辅助化疗和推断的驱动基因突变的患者，敏感性分别为94%和77%。

 

在尿液中，ctDNA MRD检测的特异性仍然高达100%，但敏感性下降到64%，中位水平比血浆低11倍（P<0.0001）。

 

个体化ctDNAMRD肿瘤基因组分析显示，81%的患者可能是基于高iTMB的辅助免疫治疗或基于可操控的PIK3CA突变的靶向治疗的候选患者。

 

研究结论认为，肿瘤初治血浆ctDNA分析可以敏感、特异地检测出新辅助化疗后寡转移性结直肠癌患者的MRD。基于尿液的ctDNA MRD检测也是可行的；然而，其敏感性低于血浆，因为其水平明显较低。可检测出MRD的寡转移结直肠癌患者可能受益于基于ctDNA衍生的肿瘤基因组图谱的个性化治疗。

 

放射肿瘤学助理教授、资深作者Aadel a . Chaudhuri医学博士指出，能够在不事先了解肿瘤突变的情况下测量对早期化疗的反应，这是一个新颖的想法，对于能够确定患者对治疗的反应是否良好是很重要的。这可以为如何治疗寡转移性疾病提供指导。例如，如果液体活检显示患者对早期化疗反应良好，也许他们应该接受更多的手术，而这可能治愈其疾病。但如果患者的反应不佳，很可能是癌症太广泛，无法通过手术根除，所以这些患者应该接受更多的化疗来控制他们的疾病。

 

结直肠癌的液体活检可以检测出癌细胞外的肿瘤DNA，这些DNA在血液中循环，在较小程度上可以在尿液中收集。本研究中描述的活组织检查与其他用于结直肠癌的液体活检相比，主要有三方面的独特之处：①大多数这样的活组织检查都是为了追踪转移性癌症或验证局部癌症尚未开始扩散。②大多数癌症的液体活组织检查依赖于对原始肿瘤突变的了解，以确定这些突变在治疗后是否仍存在于血液中。但许多患者没有机会对其原始肿瘤进行测序。相反，新的活组织检查依赖于检测血液或尿液中的DNA突变，并将其与手术切除原发肿瘤后检测到的DNA突变进行比较。③尿液活检对于结直肠癌来说是独一无二的，因为大多数尿液活检仅限于泌尿生殖系统癌症，尤其是膀胱癌。

 

研究表明，较低的循环肿瘤DNA水平与较好的早期化疗反应相关。事实上，大多数在血液样本中检测不到肿瘤DNA的患者，在他们的手术标本中也没有可测量的癌症。

 

也有证据表明，在液体活检中检测到的残留疾病比在手术标本中发现的残留疾病对患者的结局更具预测性。例如，研究人员描述了一例男性病例，该患者在接受早期化疗缩小或消除肿瘤后，仍然有可检测到的癌症并通过手术切除。但当天采集的血液样本显示没有循环肿瘤DNA。该例患者经历了长期的生存，没有癌症复发。另一例在早期化疗后切除的手术标本中没有检测到癌细胞的妇女，却在其当天的血液样本中发现了循环肿瘤DNA。8个月后，该例患者肝癌复发。

 

这项研究表明，这种液体活组织检查有助于对寡转移性结直肠癌进行个体化治疗。除了识别复发风险高的患者和帮助指导决定应该给予哪些传统疗法，新研究还识别了可能受益于免疫疗法和其他靶向治疗的患者。根据血液活检中的突变信息，研究人员确定患者在初始治疗完成后可能受益于免疫检查点抑制剂的免疫治疗，并发现了一些突变，而这些突变可能被用于其他癌症靶向治疗的靶点。本项研究虽然为观察性研究，但它为设计未来的临床试验铺平了道路。

 

来源

Pellini et al. ctDNA MRD detection andpersonalized oncogenomic analysis in oligometastatic colorectal cancer fromplasma and urine. JCO Precision Oncology. Feb. 12， 2021.