编者按：世界肺癌大会（WCLC）是由国际肺癌研究协会（IASLC）组织的世界上最大的致力于胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，第21届WCLC会议于2021年1月28-31日以虚拟会议的形式在线上召开。大会第一天，IASLC-CAALC-CSCO联合专场备受瞩目，中国专场的主题是VEGFR抑制剂治疗晚期NSCLC的神话和真相。吴一龙教授、Tony S. Mok教授、白春学教授和周彩存教授担任中国专场的主席。在中国专场，吉林省肿瘤医院程颖教授作主题报告“靶向驱动基因和VEGFR能否延长生存期？（Target driver gene and target VEGFR: could prolong OS）”，本文将介绍这项报告的主要内容。

 

以EGFR及ALK为代表的驱动基因和靶向药物开启了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）精准诊疗新时代，随着一代、二代、三代EGFR-TKI的相继问世，15%的高加索和50%的亚裔EGFR突变晚期肺腺癌患者的生存时间不断延长；但肿瘤本身是一个复杂的生态系统，时空异质性的存在，且肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用、共同进化，不可避免的会产生耐药问题；因此，如何延缓和克服TKI耐药、使药物疗效最大化成为临床研究的重点，而联合治疗则是克服肿瘤异质性的有效策略。

 

EGFR和VEGFR-2信号通路均可触发PI3K/AKT和RAS/RAF/ERK通路影响细胞的增殖，而EGFR激活又可驱动HIF-1a上调，进而导致VEGF基因表达，并且多项临床研究已经证实，使用EGFR和VEGFR信号通路的双重阻滞治疗对EGFR突变患者有增效作用。

 

目前研究较多的主要包括EGFR-TKI药物与大分子抗血管生成药物贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和小分子多靶点药物阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼等的联合应用。贝伐珠单抗与厄洛替尼、吉非替尼及奥希替尼联合用药的多项研究均提示，A+T模式用于一线治疗晚期NSCLC患者，无进展生存期（PFS）均较单药组显著延长，但联合策略的不良反应（AE）发生率也高于单药治疗；此外，中国人群的CTONG1509研究也验证了A+T这一用药模式的疗效和安全性，但JO25567和NEJ026研究的总生存期（OS）结果也告诉我们，这种PFS获益并没有转化成OS的延长。

 

除贝伐珠单抗外，雷莫芦单抗与EGFR-TKIs联合的RELAY和RELAY+研究也公布了结果，联合治疗组较单药组中位PFS明显延长，但OS数据尚不成熟。此外，中国也开展了一些小分子多靶点抗血管生成药物联合EGFR-TKIs的临床研究，但无论是ACTICE研究、ALTER-L004研究，还是呋喹替尼与吉非替尼联合的探索性研究，均提示可以延长患者的PFS、OS数据仍不成熟。

 

因此，联合治疗的优势人群成为了人们寻找的重点。由于19del与21L858R突变的生物学特点、临床特征和预后不同，且多项研究的亚组分析也提示，21L858R突变患者中，A+T较TKI单药显著延长PFS，但这种延长却未能转化为OS的获益。RELAY研究提示TP53突变患者PFS获益更大，CTONG1706研究的亚组分析也提示，TP53外显子8突变的患者能从阿帕替尼联合吉非替尼中获益，但吉林省肿瘤医院的回顾性研究则告诉我们，TP53野生型患者从A+T治疗中获益更多，因此，TP53突变是否为优势人群目前的研究结果不一致，需进一步行前瞻性研究明晰。此外，ALTER-L004、CTONG1509、RELAY和ACTIVE等多项研究也告诉我们，伴共突变、肝转移和脑转移的患者，则是联合治疗获益的优势人群。

 

A+T的耐药机制也是近年来大家关注的热点和重点。CTONG1509、RELAY和NEJ026研究均对耐药机制进行了探索，结果提示，A+T组的T790M突变率相对较低，而其他EGFR变异和TP53则是最常见的共突变基因；而真实世界的研究也告诉我们，A+T组出现T790M突变的概率明显偏低（35.5% vs 51.5%），此外，SMAD4基因的突变与联合治疗的耐药密切相关，EGFR L858R V834L突变与联合治疗的持久获益相关。

 

目前，A+T模式并未能取得OS的延长，TKI联合VEGFR的未来又应该如何选择？A+T耐药后，由于T790M突变率降低，后续的最佳治疗策略仍需进一步探索。WJOG8715L研究纳入了EGFR-TKI治疗后出现T790M突变的晚期肺腺癌患者，观察应用三代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗的疗效，结果很遗憾，相对于奥希替尼单药，奥希替尼联合贝伐珠单抗未能延长患者的PFS，研究未能达到主要终点，而更多的三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物的临床研究也正在进行中。

 

除EGFR靶点外，ALK-TKI联合抗血管生成药物也在进行了治疗NSCLC的探索，Alectinib+贝伐珠单抗显示出了初步疗效，Alectinib和Brigatinib联合贝伐珠单抗的临床研究也正在进行中。

 

目前我们仍然没有发现联合治疗的适合的人群，仍然没有合适的biomarker来进行筛选，联合治疗增加的毒性仍然不可避免。未来，我们需要进一步深入了解肿瘤的机制，为联合治疗提供合适的理论基础，精准的选择联合治疗的适合人群，真正的实现联合致胜的目的。

 

专家简介

 

程颖

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委