相关研究：#3006.Long-Term Safety of Fedratinib in Patients with Intermediate- or High-Risk Myelofibrosis (MF)

Fedratinib在中高危骨髓纤维化患者中的长期安全性

本研究纳入中度或高风险原发性、真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后MF患者。患者以30-800 mg/天的剂量范围连续接受fedratinib治疗，最长持续6个治疗周期（每个周期28天）。最大耐受剂量为680 mg/天。6个周期后疾病稳定、临床改善或完全或部分缓解（IWG-MRT反应标准）的患者可以在剂量探索研究中接受的末次fedratinib剂量水平进入TED12015扩展研究。在扩展研究期间，每3个周期进行一次研究中心访视，直至周期13，然后每6个周期进行一次。在此，我们报告了在TED12037和TED12015中接受 > 24个总治疗周期的患者接受fedratinib治疗的长期安全性，评估指标为治疗后出现的不良事件(TEAE)报告，总结周期36前每6个周期一次，以及36个周期后的总体结果。特别关注的后期出现的TEAEs为心脏、感染和神经系统事件。

共59例患者入组I期 的剂量探索研究；其中43例患者(73%)入组TED12015扩展研究，28例患者(47%)在两项研究中接受了 > 24个周期的fedratinib治疗，组成了长期(LT)队列。59例患者中的11例(19%)在第24周期前因TEAE停药。

在LT队列中，研究入组时的中位年龄为62.5岁（范围43-82岁）。患者接受fedratinib治疗的中位周期数为46周（范围：25-72）。每例患者的中位平均fedratinib剂量为462 mg/天（范围283-800），总体治疗依从率为98%(80%-100%)。LT队列中 > 1例患者停用fedratinib的原因为研究者决定(n = 10)、TEAEs(n = 5)、研究终止(n = 5)和疾病进展(n=4)。

在fedratinib治疗>24个周期后，最常见的TEAEs为血液学和胃肠道(GI)事件，其发生率低于或与早期治疗周期相似。第24周期后 > 1例患者报告的3-4级TEAEs为血小板减少、贫血、中性粒细胞减少和肺炎。很唯一关注的心脏事件为第7周期发生的1例充血性心力衰竭（1级）。第24周期后在 > 1例患者中观察到的唯一感染事件为肺炎；在4例患者报告的5起事件中，所有事件均为3级或4级，2起事件被认为可能与治疗相关。在任何时间报告3例3-4级严重神经系统事件：带状疱疹后神经痛（2例患者，周期10和周期36）和脑血管意外（1例患者，周期1）。

Fedratinib在持续治疗>24个周期的患者中仍耐受良好。在第1-6周期后，TEAEs的发生频率通常降低或保持稳定。

Verstovsek教授：由于骨髓纤维化症(MF)的主要问题为贫血、脾大及生活质量低下，因此治疗上可应用JAK抑制剂芦可替尼(Ruxolitinib)或菲卓替尼(fedratinib)，此两种药物均已被批准用于控制MF患者的相关症状及脾大，但目前尚无任何药物可有效控制MF的贫血症状，我们希望上述两种药物的疗效能持续存在，可事实上并非如此，因此我们正在致力于研发新型二线药物，这也是当前MF治疗的首要任务。在这种背景下，MF领域涌现了诸多的进展，例如KRT-232、imetelstat或CPI-0610等药物可用于芦可替尼或菲卓替尼之后的二线治疗，并显示出一定的治疗作用，可以控制脾大、相关症状或贫血。此外，另外一种JAK抑制剂momelotinib单药用于MF二线治疗也显示出治疗活性，而联合应用多种JAK抑制剂也能提高治疗反应率、改善脾大和相关症状。在本次ASH大会上，我们报道了关于MF联合治疗的相关临床研究，将CPI-0610（BET抑制剂）与芦可替尼联合、Navitoclax（BCL-2抑制剂）与芦可替尼联合、luspatercept与JAK抑制剂联合，这很有可能进一步改善MF患者的脾大、症状及贫血，这也意味着联合治疗能为次优反应者带来改善贫血的获益。最后，还有一种改善MF患者预后的可能性，即在确诊时和需要治疗时就开始应用联合治疗（也就是说从治疗的第一天就应用联合方案）。在这种情况下，一开始便采用CPI-0610与芦可替尼联合治疗，这种方案极具吸引力，也是既往未尝试过的。基于目前结果，联合治疗的疗效似乎要优于芦可替尼单药治疗，但目前仍处于探索性阶段。值得指出的是，我上述提到的各种新型药物均应尽快开展III期临床试验，证实其是否能为MF患者带来显著获益，进而得到获批。

相关研究：#54.Robust Overall Survival and Sustained Efficacy Outcomes during Long Term Exposure to Momelotinib in JAK Inhibitor Naïve and Previously JAK Inhibitor Treated Intermediate/High Risk Myelofibrosis Patients

在JAK抑制剂初治和既往接受过JAK抑制剂治疗的中/高风险骨髓纤维化患者中继续Momelotinib期间总生存期和持续疗效的研究。

Momelotinib是一种强效JAK1、JAK2和ACVR1抑制剂，对骨髓纤维化(MF)的三个标志性特征（即贫血、全身症状和脾肿大）具有临床活性，在既往进行的iii期SIMPLIFY-1和-2临床试验(S1、S2)中证实的中/高风险MF患者（JAKi初治或既往JAKi治疗）的连续统一体中。在JAKi初治MF患者(n = 432)中进行S1，在24周双盲给药期间以1:1的比例随机接受MMB或芦可替尼(RUX)。在既往RUX治疗期间发生血液学毒性的MF患者(n = 156)中进行S2，在24周开放标签给药期间以2:1的比例随机接受MMB或最佳可用治疗（BAT；88%的患者包括RUX）。在两项试验中，在24周随机治疗(RT)期后，最初随机分配至MMB的患者可以继续MMB治疗(MMB→MMB)，随机分配至RUX/BAT的患者有资格交叉至MMB(RUX/BAT→MMB)进行额外的扩展治疗(ET)。在该化合物的临床开发项目期间，超过820例MF患者接受了MMB治疗。

此处报告了S1和S2的长期结局数据，包括生存期、缓解终点和MMB暴露。随访总生存期(OS)和无白血病生存期(LFS)最长约5年（S1的中位数为2.9年，S2的中位数为2.3年）。在参加S1和S2后，患者有资格通过延长用药方案(XAP)继续接受MMB治疗，以及额外的ii期MMB受试者。暴露持续时间包括XAP数据，但OS/LFS分析仅包括S1和S2内获得的数据。

在入组XAP的137例ii期和iii期患者中，105例仍接受MMB治疗，治疗持续时间长达10年。

在S1的RT和ET期间以及XAP治疗期间，随机分配至MMB组的215例JAKi初治患者中69%的患者维持治疗≥48周；44%的患者维持治疗≥96周，30%的患者维持治疗≥144周。在S2中随机接受MMB的104例既往JAKi暴露受试者中，47%接受MMB（RT、ET和XAP）治疗≥48周；25%接受≥96周，17%接受≥144周。

在S1和S2中，治疗组之间的OS和LFS相似（S1中OS的分层HR为0.99，S2中为0.96），表明开始JAKi治疗的MMB患者和最初接受RUX/BAT治疗随后接受MMB的患者的生存结局稳健且一致（图1）。此外，S2组的中位OS（MMB组为34.3个月）与既往报告的RUX停药患者的中位生存期（13-30个月）相比非常有利(Tang，ASH 2019)。在S1中，MMB组26.5%的患者和RUX组29.5%的患者达到脾脏缓解，定义为第24周时脾脏体积较基线减少≥35%（非劣效性p<0.001）。在ET阶段，使用研究前脾脏大小作为基线，共观察到35例新的缓解，包括22例RUX→MMB受试者的缓解。总体而言，在S1中随机接受MMB的患者中，40%在研究期间的任何时间达到脾脏缓解。在S1和S2的ET期间均观察到稳健的脾脏反应持续时间。

目前这些数据表明，MMB具有持久解决中/高风险MF患者未满足需求的潜在能力。

Verstovsek教授：momelotinib是一类JAK抑制剂，它作为JAK1和JAK2抑制剂已经进行了很长时间的临床研究，近期已有III期研究对其进行报道和公布。SIMPLIFY-1研究在MF确诊的第一天或需要治疗时，分别比较了momelotinib和芦可替尼在MF一线治疗中的疗效，将MF患者随机分配至momelotinib组或芦可替尼组，旨在比较此两种药物对脾大症状的控制能力，结果显示这两种药物的脾大控制力基本相似，但在改善患者的生活质量方面，芦可替尼要优于momelotinib。SIMPLIFY-2是一项III期临床研究，主要针对于既往经JAK抑制剂芦可替尼治疗的MF二线治疗，将患者随机分配至最佳有效治疗组（BAT，包括续用芦可替尼）或momelotinib，结果显示，此两种治疗方案对于脾大的控制效果基本相同，但在生活质量和贫血症状的改善方面，momelotinib均要优于芦可替尼。但遗憾的是，该项研究的设计并非完美，因此momelotinib未能在美国及全球范围内获批。在接下来，我们将开展III期临床试验（MOMENTUM研究）来比较momelotinib与达那唑在MF二线治疗中的疗效，旨在比较其对于脾大、临床症状及贫血等方面的改善能力，我们期待momelotinib在不久的将来得到获批。

Q4: Could you please explain the difference between the Momelotinib and other Jak inhibitor?

Verstovsek教授：与已经获批的芦可替尼一样，momelotinib也是一种JAK抑制剂，但同时两者也存在较为明显的差异，其差异主要与momelotinib可影响患者体内的铁代谢有关。该药物实际上可降低铁调素水平，当铁调素水平较高时，它能阻止体内铁的生成，从而影响造血。因此，momelotinib通过抑制ACVR1和铁调素能为MF患者带来额外的临床获益，这一点在之前的III期研究中得到了证实（既往的III期研究分别比较了momelotinib vs 芦可替尼在MF一线治疗、momelotinib vs BAT在MF二线治疗中的疗效），在这些研究中momelotinib对于MF患者的脾大、临床症状及贫血均有明显疗效。不同于其它JAK抑制剂，momelotinib非常值得进一步探索。事实上，MOMENTUM研究正在进行中，该研究旨在比较momelotinib与达那唑在MF二线治疗中对贫血的改善能力，若该研究获得成功，则momelotinib将会获批，从而使得我们在控制MF临床症状、贫血及脾大方面增加了一种新的治疗选择。最后，ASH大会上的一项研究表明momelotinib在提升MF患者生存方面要优于芦可替尼，因此我认为MOMENTUM研究之后，momelotinib将有很好的获批前景，尤其是在芦可替尼之后的MF二线治疗中。

专家简介

Dr. Verstovsek

MD Anderson血液肿瘤专家。

领导超60多项新型MPN药物的早期/晚期临床试验，包括2019年FDA批准的唯一用于骨髓纤维化(MF)的药物芦可替尼

已在主要医学期刊上发表了23篇重磅文章，以及超过550篇同行评审的原始文章/综述，例如新英格兰医学杂志、血液、白血病和柳叶刀。

获得多个奖项，包括Waun Ki Hong Faculty award for Excellence in Team Science(2020)、杰出临床学院指导奖(2021)、Otis&Pearl Walters Faculty Achievement award in Clinical Research(2017)、第七届年度Irwin H. Krakoff award for Excellence in Clinical Research(2013)、和Celgene青年研究者奖(2010)。

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