题目

The Safety and Efficacy of a CRISPR/Cas9-Engineered Universal CAR-T Cell Product (CTA101) in Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

（CRISPR/Cas9工程化通用CAR-T细胞产品（CTA101）治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者的安全性和有效性研究，摘要号：#499）

环节：801. Gene Editing， Therapy and Transfer I

日期：2020年12月6日，星期日

时间：美国东部时间下午2:30（太平洋时间上午11:30）

嵌合抗原受体T （CAR-T）细胞治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）已取得显著疗效，其中诺华的自体CAR-T产品Kymriah™自2017年先后在美国、欧洲以及日本获批上市。然而，鉴于自体CAR-T细胞疗法存在诸如采集困难、制备失败以及过长的制备等待时间相关的疾病进展、质量标准一致性差、成本高昂等问题，其临床的可行性以及可及性存在一定的挑战。此外单靶点CAR-T细胞治疗后与抗原丢失/下调相关的复发风险仍需进一步研究。来源于健康供者的“现货供应”通用型CAR-T细胞疗法的开展有望为解决前述问题提供一种方案。CTA101为基于CRISPR/Cas9基因编辑技术开发的CD19/CD22双靶点“现货供应”通用型CAR-T，本研究旨在探索其治疗复发/难治性CD19阳性B-ALL患者的安全性和有效性（NCT04227015）。

纳入人群为CD19+和/或CD22+  r/r B-ALL的患者。研究设计采用单臂、开放标签、剂量递增设计。剂量递增遵循“3+3”剂量递增原则。共设置2个剂量组，分别为DL1（1×106 CAR+T细胞/kg）及DL2（3×106 CAR+ T细胞/kg）。给药方案为单次静脉输注。研究共分为4个阶段，分别为1周的筛选期、1周的预处理、4周的DLT观察期以及最长至1年的长期随访期。患者在注射CTA101前应接受包括环磷酰胺、氟达拉滨和抗CD52单抗的预处理方案。主要终点为剂量限制性毒性（DLTs）和不良事件（AEs）的发生频率，次要终点包括总反应率（ORR）、总生存（OS）等，以及细胞PK研究。

截至2020年8月31日，共筛选 8例患者，2例筛选失败，入组6例。6例患者均接受单次CTA101输注（DL1: 3例; DL2: 3例），从入组到输注等待时间不超过8天。6名患者的中位年龄为49岁（极差，26-56岁），中位治疗管线数为5（极差，2-8），中位骨髓原始细胞百分比为52%（极差，1-82%）。3名患者在入组前存在高白细胞血症，1名患者为接受自体抗CD22 CAR-T后3个月内复发，此外3名患者存在高风险基因突变。

至数据截止日，未发生DLTs、GvHD或神经毒性事件。6例患者均经历了细胞因子释放综合征（CRS）。其中5例（83%）发生了1-2级CRS。1例（17%）发生了3级CRS，该例患者接受了糖皮质激素及托珠单抗治疗，CRS在治疗后7天内恢复。3例受试者（50%）发生了3级的感染，分别为巨细胞病毒感染/再激活（2例）、细菌性肺炎（1例）、真菌败血症（1例）。3例受试者（50%）发生了持续超过输注后28天的3级血细胞减少。1例患者在输注CTA101后54天时发生心脏骤停，虽复苏成功但最终死于心力衰竭。未检测到可复制的慢病毒（RCL）及CRISPR/Cas9基因组编辑相关的AEs。

共5例（83%）患者获得CR/CRi，且均获得MRD-。至数据截止日中位随访时间为4.3个月（极差，2-8月），5例获得CR/CRi患者中3例患者仍维持MRD-，1例患者在输注后D47 MRD+且在D74确认为CD19+CD22dim复发。1例患者在D60缓解状态下接受了allo-HSCT治疗，仍处于持缓解状态。

5例获得CR/CRi患者qPCR及流式均检测到外周血CTA101明显的扩增，峰值在D10和D14之间。而1例无反应患者虽然qPCR检测到了CTA101的扩增，但流式未检测扩增。qPCR检测CTA101持续的中位时间为42天。

CTA101表现出的可控的安全性和显著的抗白血病活性，初步证明CRISPR/Cas9多基因编辑异基因CAR-T细胞治疗r/r B-ALL的安全性和可行性。研究中未观察到CRISPR/Cas9基因编辑相关的基因毒性、免疫原性或GvHD的发生。细胞PK和疗效的早期数据表明，CRISPR/Cas9基因编辑并不抑制CAR-T细胞的扩增和抗白血病的能力。长期基因编辑相关的AEs等数据，我们将在进一步随访后公布。

CAR-T疗法的突破为肿瘤治疗，特别是血液系统恶性肿瘤提供了新的解决方案。目前有三种自体抗CD19 CAR-T细胞产品已获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗r/r ALL或非霍奇金淋巴瘤患者。复发/难治的B-ALL预后，存在着极高的未满足的临床需求。诺华的自体CAR-T治疗方案Kymriah™治疗r/r B- ALL CR为82%。我们的临床数据提示自体CAR-T治疗r/r B-ALL CR亦可达到80%以上。但自体CAR-T细胞治疗的问题，如“等待时间久、生产失败率高、个性化定制质量一致性差以及成本过高”等，在一定程度上限制了其临床应用。开发具有可“现货供应”高时效性、灵活给药方案、费用较低的通用型CAR-T具有广泛的临床应用前景。

CTA101为抗CD19/CD22双靶点通用型CAR-T细胞产品，无需HLA配型可做到“现货供应”。通过CRISPR/Cas9基因编辑技术以预防GvHD以及患者排异导致的治疗失败，使异体通用型CAR-T细胞治疗成为可能。

本研究结果示CTA101治疗r/r B-ALL的安全性较好，早期疗效结果积极。初步验证了CRISPR/Cas9基因编辑的可行性，为将来的扩展应用提供了一定的数据支持；此外双靶点设计有望成为降低B-ALL复发率的一种方案。此外明显降低了输注等待时间，有效降低了患者输注前的脱落率，并为某些无条件接受自体CAR-T治疗的患者，如高白细胞血白血病、T淋巴细胞过低等情况，提供治疗方案。

本研究为首个应用基于CRISPR/Cas9基因编辑的异体通用的抗CD19/CD22双靶点CAR-T细胞产品治疗r/r B-ALL患者的临床研究。未来，我们期待更多的通用型CAR-T进入临床，为解决未满足的医疗需求提供更多选择。

专家简介

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黄河教授

主任医师、博士生导师

浙江大学求是特聘教授，浙江大学医学院附属第一医院院长，浙江大学医学院副院长

浙江大学血液病研究所所长

浙江大学医学院附属第一医院血液骨髓移植中心主任

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长

中华骨髓库专家委员会副主任委员

浙江省医学会血液学专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会血液学专业委员会主任委员

亚太血液造血干细胞移植学会常委