填补国人乳腺癌精准诊疗“空白”

作为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，乳腺癌堪称‘红颜杀手’。在上海等大城市中，乳腺癌已经连续20余年位居女性恶性肿瘤前列。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科/精准肿瘤中心主任邵志敏教授表示，“相比于欧美发达国家，国人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。导致这一差异的主要原因之一在于国人乳腺癌发病特征较为特殊。例如国人乳腺癌患者发病年龄有45-55岁、70-74岁两个高峰，且多数患者发生在绝经前。这些差异提示我们需要探索更适合国人乳腺癌的精准方案”。

基因突变图谱是乳腺癌精准治疗最基础 “参考索引”。邵志敏教授团队提出设想，能否从基因层面分析，揭示国人乳腺癌的独有特征，为探索适合国人的乳腺癌精准诊疗方案提供参考？然而，既往我国乳腺癌治疗所参考的图谱均为西方国家数据，国人大人群乳腺癌基因突变图谱尚处于“空白”。

为突破这一“瓶颈”，基于前期研究基础，邵志敏教授领导的乳腺外科及精准中心团队筛选了484个与乳腺癌个性化治疗方案高度相关的基因，几乎覆盖所有国内外已经公布过的乳腺癌突变基因，形成了乳腺癌多基因精准检测“目录”。

2018年4月至2019年4月期间，研究团队根据多基因精准检测“目录”，收集了1134例配对的乳腺癌标本和外周血标本，并统计所有乳腺癌患者的基本临床病理信息，全面分析乳腺癌队列的基因组数据，绘制出国内首个千人乳腺癌基因变异图谱。这也是目前最大规模的单中心中国人群乳腺癌基因突变图谱。图谱展示了国人群乳腺癌中最常见的突变基因和突变频率，突变率在5%以上的依次为：TP53（53%），PIK3CA（32%），NF1（10%），GATA3（9%），KMT2C（9%），ARID1A（7%），KMT2D（7%），NOTCH1（5%），APC（5%）。研究进一步发现，跟国外乳腺癌人群的突变数据库进行对比，中外乳腺癌突变谱之间的差异主要集中在HR阳性/HER2阴性型，而在HR阳性/HER2阳性型，HR阴性/HER2阳性型和三阴性型中，并无明显差异。

该项成果于11日在国际著名学术期刊《自然通讯》发表。邵志敏教授表示，这也是首次系统性揭示了中国人群乳腺癌的基因突变特征，不同突变基因和突变频率数据的掌握，为全面探索中国人群乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用提供了良好基础，有效填补了国人乳腺癌基因图谱的“空白”。

首提基于“代谢特征”的治疗策略

完善“复旦分型”体系，揭示“最难治”乳腺癌新靶点

三阴性乳腺癌作为乳腺癌的其中一种亚型，约占总体乳腺癌人群的15%，其雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2表达均为阴性。由于恶性程度高，容易出现内脏转移，复发风险大，预后较差，且既往缺乏有效的专项治疗策略，素有“最难治”乳腺癌之称。

2019年，邵志敏教授领衔的专家团队，绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱。根据三阴性乳腺癌不同基因特征，在国际上首次提出‘复旦分型’标准，将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型，结合进一步的基因检测，为三阴性乳腺癌的有效治疗提供了精准方案。

在该项研究的基础上，邵志敏教授团队开展了一项名为“FUTURE（未来）”的“伞形”临床研究，通过“复旦分型”的精准分类，为患者“有的放矢”地选用合适的治疗方案，大大提高了难治性三阴性患者的疗效，进一步证明了该分型的有效性。

研究团队在进一步研究中发现，分类为“腔面雄激素受体型”的三阴性乳腺癌比预计中的恶性程度更高，进展也更快，且对抗雄激素受体的治疗不敏感。而分类为“基底样免疫抑制型”和“间质性”的三阴性乳腺癌也有较多患者对目前的治疗策略不敏感。对这部分患者可否更深入地分析，对“复旦分型”进行进一步的优化？

既往研究表明，肿瘤细胞的代谢特征与正常细胞明显不同，其需要更多营养和能量来维持快速代谢增殖。不同种类的肿瘤，或是同一种肿瘤的不同亚型，其代谢特征存在着明显的差异。基于三阴性乳腺癌是一种混合类型的乳腺癌亚型，邵志敏教授团队进一步思考，可否从肿瘤代谢的角度进行研究，或将有利于发现更多三阴性乳腺癌病人的特异靶点，进而优化针对三阴性乳腺癌的精准治疗策略。

研究团队根据前期绘制的三阴性乳腺癌多组学图谱，从代谢通路的角度进行切入，通过大量数据的比对分析，发现三阴性乳腺癌的代谢特征在不同样本中的确存在着较大差异。多种生物信息学算法计算的结果提示，三阴性乳腺癌患者内部存在三种不同代谢通路特征的亚型。研究团队还根据三阴性乳腺癌的特异性代谢特征，利用细胞系、类器官、小鼠移植瘤等多种研究模型，探索了不同分型对于特定代谢抑制剂的敏感性差异。

研究结果表明，不同亚型的三阴性乳腺癌对不同类型的治疗方案敏感性不同。例如，相较于其他亚型，脂质合成型三阴性乳腺癌对于脂肪酸合成酶抑制剂相对敏感；而糖酵解型三阴性乳腺癌则对于糖酵解通路抑制剂相对敏感；除此以外，研究团队还发现，在抑制了糖酵解型三阴性乳腺癌的乳酸脱氢酶活性之后，这一类三阴性乳腺癌可以对免疫治疗产生一定的敏感性。^[2]

国际顶级学术期刊《细胞代谢》在11月12日凌晨刊发了这项成果。邵志敏教授表示，这项研究是国际上首次基于多维组学大数据、系统性地对三阴性乳腺癌的代谢特征进行的分析，从初步提出 “复旦四分型”，到临床实践探索，并总结既往经验，创新性的从代谢角度进一步定义和优化前述分型，揭示了三阴性乳腺癌的全新靶点，为三阴性乳腺癌患者尽早获得精准且有效治疗方案带来新希望。

锁定中国三阴性乳腺癌遗传“特有”基因

“拨开”三阴性乳腺癌精准治疗“迷雾”

胚系基因变异是发生在遗传细胞中的基因变异，目前已发现多个基因的致病性胚系变异与乳腺癌的“遗传”息息相关。这些胚系基因变异不仅影响着患者的遗传倾向与发病、复发风险，还可能直接影响肿瘤对铂类以及PARP抑制剂的敏感性。除大名鼎鼎的BRCA1，BRCA2基因变异以外，其他乳腺癌中重要的胚系基因变异正逐渐浮出水面，进一步解析这些胚系变异的分布规律及临床和生物学意义，有助于发现适合乳腺癌精准治疗的“靶标”。

在所有乳腺癌中，三阴性乳腺癌胚系基因变异谱有所不同，并且存在种族差异。但遗憾的是，中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异及其临床意义尚不明确，这也导致三阴性乳腺癌的精准治疗“迷雾重重”。

国际著名期刊美国《国家癌症研究中心杂志》近日刊登了邵志敏教授团队联合中国科学院上海巴斯德研究所完成的一项成果。该项研究利用复旦大学附属肿瘤医院325例三阴性乳腺癌患者全部基因测序数据，进一步研究中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异的分子特征及其临床意义，有望使三阴性乳腺癌精准治疗“云开雾散”。

研究发现，16%的三阴性乳腺癌患者存在至少一种致病或可能致病的胚系变异；54.1%的胚系变异可见体细胞等位基因特异失衡；与高加索人或非洲裔美国人患者相比，中国乳腺癌患者RAD51D胚系变异比例较高。中国患者“特有”的RAD51D胚系变异会引起RAD51D蛋白较不稳定，进而导致同源重组修复缺陷。临床实践证实，存在这部分患者的肿瘤对药物PARP抑制剂较敏感。

“特殊的基因特征表明中国三阴性乳腺癌患者具有独特的胚系变异谱，并且会显著影响肿瘤的临床特征和分子特征，” 邵志敏教授表示，“综合胚系与体细胞分析，有助于确定最可能受胚系变异影响的三阴性乳腺癌患者，以利于更精准地进行临床干预。该组中国患者RAD51D胚系变异比例较高，可以作为治疗靶点，有望用于三阴性乳腺癌的精准治疗。”^[3]

在本次新研究成果发表之后，《肿瘤瞭望》第一时间特邀邵志敏教授为读者就论文中几个关键问题做了分享与解答。

《肿瘤瞭望》：本次新发表的论文中推出了以肿瘤细胞代谢为分型的新方案，这一分型对临床实践有何意义？

邵志敏教授：自去年我们开展的“FUTURE”研究^[4]以来，通过“复旦分型”为患者“有的放矢”的选择合适的治疗方案，提高了三阴乳腺癌患者的疗效，但团队发现“复旦分型”仍有进一步优化的空间，在部分的亚型中，如腔面雄激素受体型(LAR)、间质型(MES)的患者对于药物的敏感性不佳。既往研究表明肿瘤细胞存在大量代谢异常，而目前肿瘤代谢组学正成为临床上研究的热点。因此我们团队开展了从代谢通路的角度进行大量数据对比，最终发现三阴乳腺癌患者存在不同代谢通路特征的亚型，此外团队还发现如果抑制其中糖酵解型三阴乳腺癌患者的乳酸脱氢酶后，可提高这类患者对免疫治疗的敏感性。

《肿瘤瞭望》：本次采用自主研发的检测套餐，那今后是否会添加或删减这个PANEL以及它对以后乳腺癌的精准治疗有怎样的指导意义？

邵志敏教授：既往由于缺少中国人特有的基因图谱，大部分测序Panel都是以欧美人群为主，每次以千例中国人群为样本的中国人群乳腺癌图谱真正的做到了“量身定制”包含了中国人群一些独有的胚系遗传，不过随着研究进一步的深入之后必定会增补一些新发现的中国人群特有的基因进入到这个大的Panel之中，使之更加完善。

参考文献：

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2.Gong Y， Ji P， Yang YS， Xie S， Yu TJ， Xiao Y， Jin ML， Ma D， Guo LW， Pei YC， Chai WJ， Li DQ， Bai F， Bertucci F， Hu X， Jiang YZ， Shao ZM. Metabolic-Pathway-Based Subtyping of Triple-Negative Breast Cancer Reveals Potential Therapeutic Targets. Cell Metab. 2020 Nov 6:S1550-4131(20)30545-3. doi: 10.1016/j.cmet.2020.10.012. Epub ahead of print. PMID: 33181091.

3.Lang GT， Jiang YZ， Shi JX， Yang F， Li XG， Pei YC， Zhang CH， Ma D， Xiao Y， Hu PC， Wang H， Yang YS， Guo LW， Lu XX， Xue MZ， Wang P， Cao AY， Ling H， Wang ZH， Yu KD， Di GH， Li DQ， Wang YJ， Yu Y， Shi LM， Hu X， Huang W， Shao ZM. Characterization of the genomic landscape and actionable mutations in Chinese breast cancers by clinical sequencing. Nat Commun. 2020 Nov 10;11(1):5679. doi: 10.1038/s41467-020-19342-3. PMID: 33173047; PMCID: PMC7656255.

4.Jiang YZ， Liu Y， Xiao Y， Hu X， Jiang L， Zuo WJ， Ma D， Ding J， Zhu X， Zou J， Verschraegen C， Stover DG， Kaklamani V， Wang ZH， Shao ZM. Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell Res. 2020 Jul 27. doi: 10.1038/s41422-020-0375-9. Epub ahead of print. PMID: 32719455.

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审批号：CN-69039