编者按：相较于其他实体瘤，素有“万癌之王”之称的胰腺癌研究进展更少，尤其是总生存仅6-9个月的转移性胰腺癌[1]，治疗更为棘手。基于NAPOLI-1研究整体人群和亚洲人群的积极结果，2020年CSCO胰腺癌诊疗指南对转移性胰腺癌的推荐有了很大变化——nal-IRI+5-FU/LV是唯一获得Ⅰ级推荐、1A证据等级的二线治疗选择。编者邀请CSCO胰腺癌专家委员会主委、上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授为我们解读2020年CSCO胰腺癌诊疗指南的更新变化。
《编者》：转移性胰腺癌即便是使用FOLFIRINOX三药方案进行一线治疗，无进展生存仍不足1年。在一线进展后，转移性胰腺癌患者的二线化疗又面临着怎样的困境？
王理伟教授：转移性胰腺癌患者的预后较差，尽管近年来取得了一些研究成果，但整体疗效仍不尽人意。即便在FOLFIRINOX的强烈方案一线治疗下，转移性胰腺癌患者的中位生存仅有11个月左右[2]。其二线治疗的选择更是十分有限，主要是一线方案以外的替换方案，中位生存大约仅有3~4个月以内[3]。在NAPOLI-1研究中，nal-IRI+5-FU/LV联合方案将转移性胰腺癌患者的中位生存时间延长至半年以上[4]。
因此，目前对于转移性胰腺癌的二线治疗，体能状态较好的患者主要以下几方面的推荐[5]：第一是nal-IRI+5-FU/LV；第二是如果一线使用以GEM为基础的方案，二线建议以5-FU为基础的方案；第三是如果一线使用以5-FU为基础的方案，二线建议以GEM为基础的方案；第四是参加临床研究。而体能状态较差的患者则推荐以GEM、氟尿嘧啶类单药化疗为主，或最佳支持治疗。
《编者》：NAPOLI-1研究为转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）提供了二线治疗的另一种可能——nal-IRI+5-FU/LV方案，请问您如何看待NAPOLI-1的研究结果？
王理伟教授：NAPOLI-1研究是一项在全球14个国家、76个中心进行的随机对照3期临床试验，旨在对比nal-IRI+5-FU/LV和5-FU/LV治疗既往以吉西他滨为基础的化疗方案失败后的转移性胰腺癌患者的有效性和安全性。研究的主要终点是意向性治疗人群的OS；次要终点包括PFS、ORR和安全性等。
2015年发表于《柳叶刀》的NAPOLI-1研究结果显示，在主要终点方面：nal-IRI+5-FU/LV组患者的OS为6.1个月，相较于5-FU/LV组的4.2个月延长了1.9个月（HR 0.67，95%CI：0.49~0.92，P=0.012）[4]（见下图）。
在次要终点方面：相较于5-FU/LV组，nal-IRI+5-FU/LV组患者的PFS从1.5个月延长到了3.1个月（HR 0.56，95%：0.41~0.75，P=0.0001）；ORR从1%提高至16%（P＜0.0001）；CA199应答率从9%提高至29%（P=0.0006）；且整体耐受性良好，nal-IRI+5-FU/LV组最常见的3级以上不良反应是中性粒细胞减少（27.4%）、疲劳（13.7%）、腹泻（12.8%）等[4]。
从NAPOLI-1研究可见，nal-IRI+5-FU/LV使得转移性胰腺癌患者的中位生存从以往的三四个月延长到半年以上，而且无进展生存、客观缓解率均有显著改善，药物耐受性良好。这对转移性胰腺癌患者而言，无论是延长生存期还是提高生活质量均有重要意义。由此可见，nal-IRI+5-FU/LV应该是转移性胰腺癌二线治疗的优选方案。
《编者》：去年年底，NAPOLI-1研究亚洲人群的数据引起国内外关注，2020年CSCO指南根据该数据对nal-IRI+5-FU/LV方案的推荐级别和证据等级均有调整。您如何看待亚洲人群的数据及指南的变化？
王理伟教授：NAPOLI-1研究中入组了来自13个亚洲中心（韩国5个，中国台湾8个）的132例亚裔患者，约占整体人群的32%。相较于5-FU/LV组，nal-IRI+5-FU/LV组患者的中位OS从3.7个月延长到了8.9个月（HR 0.51，95%CI：0.28~0.93，P=0.025）（见下图），中位PFS从1.4个月延长到了4.0个月（HR 0.48，95%CI：0.27~0.85，P=0.011）；ORR从0%提高至8.8%；CA199应答率从7.7%提高至32.0%（P＜0.001）[6]。
如果横向对比的话，亚洲人群的生存获益较整体人群更明显，中位OS和PFS分别达到了8.9个月和4.0个月（整体人群分别为6.1个月和3.1个月）。在不良反应方面，亚洲人群和整体人群一样以中性粒细胞减少、白细胞计数减少为主，但亚洲人群的腹泻发生率较低[6]。
基于NAPOLI-1整体人群及亚洲人群的积极数据，2020年CSCO指南已将nal-IRI+5-FU/LV调整为Ⅰ级推荐，1A类证据，这也是目前二线治疗中推荐级别和证据等级最高、最明确的，其他的推荐方案均在nal-IRI+5-FU/LV之后，且没有明确的证据等级[5]（见下表）。
我们也期待未来能有更多创新药物的探索，能够进一步改善转移性胰腺癌患者的生存和生活质量。
[1]Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer stastics. CA Cancer J Clin， 2011， 61(2): 69-90.
[2]Conroy T，Desseigne F，Ychou M，et al.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.N Engl J Med 2011;364:1817-1825.DOI:10.1056/NEJMoa1011923
[3]Vaccaro V， Sperduti I， Vari S， et al. Metastatic pancreatic cancer: Is there a light at the end of the tunnel?. World J Gastroenterol. 2015;21(16):4788-4801. doi:10.3748/wjg.v21.i16.4788
[4]Wang-Gillam A，Li CP，Bodoky G，et al.Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global， randomised， open-label， phase 3 trial.Lancet 2016;387:545-557.DOI:10.1016/S0140-6736(15)00986-1
[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.2020年CSCO胰腺癌诊疗指南[M].人民卫生出版社， 2020年:59-64.
[6]Bang YJ，Li CP，Lee KH，et al.Liposomal irinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: Subgroup analysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Sci 2019;:.DOI:10.1111/cas.14264
主任医师，二级教授，博士生导师
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任
仁济医院MDT专家委员会主任委员
上海交通大学胰腺癌诊治中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO胰腺癌专家委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长
中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员
上海医学会肿瘤专科分会副主任委员
上海市领军人才、上海市优秀学科带头人
主要从事消化系统肿瘤临床诊治和转化研究，2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究，2012年入选上海市优秀学科带头人，2017年入选上海领军人才，主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》和中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》，主持包括自然基金重大研究计划在内的5项国家自然基金项目、2项重大新药创制项目和10多项各类基金项目，现为Journal of Pancreatology副主编，Cancer Research、JHO、《肿瘤》、《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文100余篇，他引1000余次。
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