编者按：2020年6月24日，来自全国各地的9位乳腺癌大咖再次齐聚“恒聚e堂”，共同参加由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授担任大会主席的“2020 ASCO乳腺癌研究进展”专场，会议邀请了天津市肿瘤医院佟仲生教授和浙江省肿瘤医院王晓稼教授共同担任主持。本期会议由湖南省肿瘤医院欧阳取长教授解读了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期研究PHOEBE研究，复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授带我们一览2020年ASCO乳腺癌最新进展。会上齐聚各方观点，来自河南省肿瘤医院的刘真真教授、中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授、大连医科大学附属二院李曼教授和空军军医大学西京医院李南林教授就会议相关的热点问题进行了深入的探讨，同时也带来了更多的思考。
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深入解读PHOEBE研究进展
吡咯替尼是我国首个I期研究登顶JCO杂志的1.1类新药，同时凭借其II期研究的卓越疗效获得CDE优先评审并获批上市，PHOEBE研究是吡咯替尼的III期临床研究，2020年5月29日由徐兵河教授在ASCO大会上做口头报告。
本次会议由湖南省肿瘤医院欧阳取长教授进行深入解读。PHOEBE研究是全国多中心、随机对照III期注册研究，比较吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性。与II期研究相比，纳入人群更为严格，所以患者均经过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗，晚期阶段接受≤2线化疗。研究预设了期中分析，如果无进展事件数达到60%且P≤0.0066，可证实研究组优于对照组。
期中分析发现研究组中位PFS为12.5个月，对照组仅6.8个月，P＜0.0001，达到了研究主要终点。从基线数据来看，PHOEBE研究比EMILIA研究入组了更多的内脏转移及ECOG评分高的患者。间接比较对照组的数据发现拉帕替尼联合卡培他滨在PHOEBE与EMILIA研究中PFS（6.8m vs. 6.4m）是相似的，从而提示吡咯替尼联合卡培他滨的PFS获益可能优于T-DM1（12.5m vs. 9.6m）。另外，各亚组均从吡咯替尼的治疗中得到了获益，特别是内脏转移、ECOG 1分、HR-及后线患者获益更为显著。
研究发现不论曲妥珠单抗是否耐药，患者从吡咯替尼联合卡培他滨的治疗中均能获益（耐药组HR=0.60，非耐药组HR=0.33），这也提示曲妥珠单抗复发/进展后更换不同作用机制抗HER2药物的重要性，同类TKI中建议选择作用机制更优的药物。从OS上来说，PHOEBE与EMILIA研究对照组1年OS率也是相似的（77.4% vs. 78.4%），提示吡咯替尼组1年OS率可能优于T-DM1（91.3% vs. 85.2%）。
腹泻是吡咯替尼最常见3级不良事件，发生率为30.6%，没有4/5级不良事件的发生。吡咯替尼导致的腹泻特点是发生早、严重程度低、持续时间短，一般可较快恢复，很少导致治疗中断。
PHOEBE的研究结果进一步确立了吡咯替尼联合卡培他滨治疗转移性HER2阳性乳腺癌在中国的二线标准地位。
讨论部分
针对PHOEBE研究数据及欧阳取长教授的解读，嘉宾们开展了积极的讨论：
佟仲生教授：基于PHOEBE研究数据和中国国情，吡咯替尼在晚期HER2阳性乳腺癌的定位？
刘真真教授：PHOEBE研究入组是晚期二线患者，吡咯替尼和卡培他滨有很好的耐受性；TKI药物的作用机制与曲妥珠单抗等大分子药物作用机制不同，目前临床中很多患者早期已经接受曲帕双靶的治疗，甚至部分Non-pCR的患者已使用T-DM1，这部分患者在转移复发的时候，吡咯替尼一线的地位会更加凸显，当然还需要更多的数据支持，期待吡咯替尼一线数据。
李曼教授：PHOEBE研究证实，无论曲妥原发耐药还是继发耐药的患者吡咯替尼对照拉帕替尼在PFS有很好的临床获益，1年的OS达到91.3%，应用吡咯替尼的患者获得生存的获益，随着随访时间的延长，会有更长久的生存获益。 吡咯替尼主要的不良反应是腹泻，在PHOEBE研究者94.8%的患者出现腹泻，而3级以上发生率占30%，没有预想的高，部分患者通过给予对症治疗或剂量的调整后不良反应降低，但是疗效并未降低，对我们临床医生启示，对于肿瘤负荷轻、体能状况差的患者可以给予320mg的剂量，同样达到400mg的疗效，这也是自己临床用药体会。
佟仲生教授：基于PHOEBE研究结果，对于曲妥珠单抗原发耐药患者，在临床应用中将采用怎样的优化治疗策略？
李南林教授：PHOEBE研究中1/4的患者是曲妥珠单抗原发耐药，同样取得很好的疗效PFS12.5个月；在临床实践中原发耐药的患者也会换用作用机制不同的TKI药物，早期多选用拉帕替尼，PHOEBE证实吡咯替尼优于拉帕替尼，更坚定临床用药的信心；国际指南原发耐药的患者首选是T-DM1，虽然T-DM1已进入中国但未获得晚期二线适应症的批准，对于当下T-DM1还是不可及，对于曲妥珠单抗原发耐药患者，吡咯替尼联合卡培他滨是优化的治疗策略。
欧阳取长教授：PHOEBE亚组分析说明无论是否有曲妥珠单抗原发耐药，吡咯替尼组PFS都是12.5个月均优于拉帕替尼组；从作用机制而言，曲妥原发耐药的患者需换用不同作用机制的TKI药物，吡咯替尼联合卡培他滨可作为标准的二线推荐。
2020 ASCO乳腺癌治疗新进展
HER2+EBC
TRAIN-2研究旨在探索HER2阳性乳腺癌新辅助化疗含或不含蒽环方案的疗效和安全性。2018年已报道，FEC-T+Ptz与PTC+Ptz组的pCR率均较高（68% vs. 67%），本次3年随访结果显示，对于初诊有一定肿瘤负荷的HER2阳性乳腺癌，含蒽环方案的EFS和OS均无显著差异，研究提示对于HER2阳性的患者主要依赖HER2信号通路，因此在足够的抗HER2治疗下，并不一定要用蒽环。
PHERGain研究，旨在通过FDG-PET/CT评估HER2阳性早期乳腺癌患者对新辅助曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的早期代谢反应，并且通过其结果来调整策略进行化疗降阶梯治疗。研究结果显示PET-RX（F-PET评效治疗有缓解）患者的pCR率低于队列A，PET-non-RX（F-PET评效治疗无缓解）患者虽接受TCHP，但其pCR率仍表现较差，提示F-PET在评价靶向治疗的疗效具备基本的参考价值。但是采用较弱靶向新辅助方案后的升降阶梯，是否等同于临床常用的初始最强新辅助方案后的升降阶梯的疗效，值得探讨。另外从结果看，较弱方案筛选出的pCR患者预后是否等同于最强方案pCR的患者是一个困惑的问题，同时PET-non-RX患者中也有25%患者能达到pCR，FDG-PET/CT40%的界值可能需要进一步探索。
KAITLIN研究，针对高危HER2阳性早期乳腺癌患者，无论是淋巴结阳性还是ITT人群，与AC-THP组相比，AC-KP（T-DM1+帕妥珠单抗）组均未降低iDFS事件风险，3年iDFS率分别为94.1% vs. 92.8%（N+）和94.2% vs. 93.1%（ITT）。提示：双靶全程治疗，即使高危的患者也会获得更好的获益；同时术后患者达到无瘤状态，此时通过无限制升阶梯给患者带来获益非常困难。且AE导致的治疗中断在AC-KP组明显高于AC-THP组（26.8% vs. 4%）。因此T-DM1的加入并没有带来更佳的获益，反而因AE的发生导致更多的患者退出治疗。
在后双靶时代，如何选择靶向？从APHINITY、KAITLIN、TRAIN-2、KRISTINE研究中总结3年iDFS或EFS能达到94%，推断无论在辅助或新辅助阶段，只要使用双靶，HER2阳性乳腺癌就能达到很好预后。
ITT人群
Luminal EBC
MINDACT研究更新了中位随访8.7年的数据，C-High/G-Low（临床高危/基因低危）组中不化疗的患者5年DMFS为95.1%，仍然达到了主要研究终点。8年DMFS差异增大为2.6%，但是差异依然没有统计学意义。探索性研究揭示：如果以50岁为界，50岁以上主要为绝经后的患者，化疗基本没有带来获益（8年DMFS差异0.2%）；而50岁以下的非绝经患者，化疗获益可高达5%。推测可能是化疗诱导的卵巢功能抑制引起的。因此对于50岁以上的患者，多基因检测能起到决定性作用。50岁以下患者，特别是淋巴结阳性，建议维持临床化疗决策。
TNBC EBC
SYSUCC-001是针对早期三阴性乳腺癌，标准治疗后卡培他滨节拍维持治疗的III期研究，结果显示，卡培他滨节拍治疗1年可显著改善可手术TNBC患者的DFS，5年DFS率为83% vs. 73%（HR 0.63），且卡培他滨组的耐受性良好。亚组分析提示肿瘤负荷小，淋巴结阴性患者更获益。但CBCSG010卡培他滨联合蒽环紫杉的辅助治疗研究，亚组分析肿瘤负荷越高，淋巴结转移越多的患者更获益。因此三阴性人群辅助治疗方案的制定，还需要进一步考量。
TNBC MBC
KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗一线治疗mTNBC的疗效，结果显示，对于PD-L1阳性(CPS≥10)的人群，帕博利珠单抗组PFS可显著延长（9.7 vs. 5.6个月，HR 0.65），具有统计学差异及临床意义；而对于CPS≥1的人群，帕博利珠单抗组的PFS虽有延长，但未达到统计学差异。亚组分析提示对于无病间期小于1年的难治性三阴性乳腺癌，免疫治疗疗效值得考量。
PFS：PD-L1 CPS≥10
讨论部分
王晓稼教授：KAITLIN研究显示，因为AEs，AC-KP组相比对照组有更高的比例中断T-DM1治疗（27% vs 4%），T-DM1中断治疗后会采用什么治疗方案？在T-DM1临床应用中应该注意哪些不良事件？
刘真真教授：KAITLIN研究中，关于T-DM1中断后的治疗措施方案中并没有说明，临床实践中，T-DM1辅助治疗的数据较少，从晚期参与的临床研究中观察到常见的不良反应是血小板降低，对症处理或停药间隙患者基本都可以回复。KAITLIN研究中AC-KP对照AC-TPH无论在疗效还是安全性都没有达到预期的结果。
李南林教授：T-DM1临床应用中最常见的不良反应是血小板减少，常见发生在最初用药的前两个周期，除此之外肝毒性也比较常见，但缺乏临床医生的关注。
王晓稼教授：基于TRAIN-2研究3年的随访结果，如何看待蒽环类药物在新辅助治疗中的地位？
李曼教授：TRAIN-2研究使用9个周期紫杉联合卡铂，在高风险人群获得高的PCR率，3年的EFS达到93.5%，说明辅助治疗给予足够的疗程及抗HER2药物非常重要，但是仅依据TRAIN-2研究而否认蒽环在新辅助的作用，还需要跟多的临床研究证实。
史艳侠教授：靶向治疗时代去蒽环的治疗是一种趋势，尤其是T-DM1加入后，趋势更加显著，蒽环的心脏毒性可能会给患者带来远期的影响。
王晓稼教授：KEYNOTE-355研究显示，Pembrolizumab在PD-L1阳性（CPS≥10）的人群中PFS达到9.7个月，高于IMpassion130研究Atezolizumab治疗PD-L1阳性人群7.5个月，又基于KEYNOTE-552研究是目前唯一在乳腺癌新辅助获得阳性结果的研究，而NeoTRIPa研究中PD-L1抑制剂Atezolizumab新辅助治疗三阴性乳腺癌取得阴性结果，因此，PD-1 Pembrolizumab相比PD-L1 Atezolizumab在乳腺癌治疗领域应用前景如何？
刘真真教授：每个临床研究的设计及入组患者不同，以及免疫治疗的复杂性，因此仅从KEYNOTE-355研究及IMpassion130研究中PFS 2个月的差距而获得不同的临床实践为时尚早，但是无论PD-1还是PD-L1三阴性乳腺癌都能从中获益。
李曼教授：在KEYNOTE-355和IMpassion130研究中我们看到PD-1和PD-L1在晚期三阴乳腺癌中均具有优秀表现，甚至在IMpassion130中看到了OS的获益，也让免疫治疗在晚期三阴乳腺癌中地位更巩固。两药在新辅助治疗中得到相反的结果可能是因为入组患者样本量、人群差异、肿瘤负荷、检测方法不同导致的。
李南林教授：KEYNOTE-355及IMpassion130两个研究提示晚期三阴性乳腺癌中PD-L1阳性的特定人群的获益，K药无论在晚期及新辅助阶段都获得阳性结果，从研究结果看PD-1应用前景更加广
史艳侠教授：从PD-1/PD-L1的研究得出三阴乳腺癌是免疫治疗敏感的肿瘤，免疫治疗还需更多的更精准的Biomarker；未来的研究设计除与化疗联合外，还需更多尝试与靶向药物的联合。
总结与期望
大会主席徐兵河教授对本次会议进行了总结，今年ASCO有很多关于乳腺癌治疗的进展，经过各位讲者和嘉宾的解读讨论后有了更加深入的理解，期待下次相聚。
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