编者按：自CD19 CAR-T细胞治疗的临床获批以来在挽救治疗后PET/CT显示依然有肿瘤残留的复发性DLBCL患者越来越多地接受了CAR-T细胞治疗，作为标准治疗的自体造血干细胞移植(autoHCT)巩固治疗，是否已经过时？根据一项美国研究数据（摘要编号：8000）显示，2018年接受autoHCT的患者大幅度减少，如何进行二线治疗的选择，肿瘤瞭望杂志邀请到复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科淋巴瘤专科副主任曹军宁教授，复旦大学附属肿瘤医院内科陈光亮博士为我们进行解读。
研究简介
自体造血干细胞移植(autoHCT)巩固治疗是化疗敏感的复发性DLBCL患者的标准治疗。自2017年以来，随着抗CD19 CAR-T细胞治疗的临床获批，挽救治疗后PET/CT显示依然有肿瘤残留的复发性DLBCL患者越来越多地选择接受CAR-T细胞治疗。据2018年国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)的数据显示，在美国，接受autoHCT的DLBCL患者数量较往年减少了约45％。这一现象背后可能的原因是，二线挽救治疗后未达完全缓解的难治性和化疗敏感型DLBCL均接受了CAR-T细胞治疗。通过分析CIBMTR数据库，我们报告了移植之前PET/CT+ PR的对化疗敏感的复发的DLBCL患者，autoHCT的治疗效果
研究方法：2003-2013年间，移植之前PET/CT+ PR的复发性DLBCL的患者接受了autoHCT共249例。研究队列分为两组：(a)，早期免疫化学治疗失败(early chemo-immunotherapy failure， ECF)的患者，包括原发耐药(primary refractory disease， PRefD)或诊断后12个月内复发的患者；(b)，迟发性免疫化学治疗失败(late chemo-immunotherapy failure， LCF)的患者，包括12个月及之后复发的患者。主要的研究终点是总体生存时间(OS)，次要的研究终点包括无进展生存时间(PFS)和复发。
研究结果：249例患者中，ECF组和LCF组的患者数分别为182和67例。ECF组的中位年龄是57岁，显著低于LCF组的63岁(p<0.01)。ECF组中74%的患者在诊断时DLBCL的疾病已处于III~IV期，这一比例显著高于LCF组的54%(p≤0.01)。特别地，ECF组中79%为原发耐药的患者。两组队列中，最常用的预处理方案是BEAM。调整的5年PFS率和OS率在ECF与LCF组没有差异，其中5年的PFS率均为41％；而5年的OS率分别是51％比63％；5年的累积复发率在两组间也类似，分别为48％和57％(p=0.27)。以LCF组为参照，多变量分析提示：当患者归类为ECF组时，其死亡风险将增加1.61倍左右(95％CI 1.05-2.46，p=0.03)，但PFS或复发风险未增加。
研究结论：通过分析CIBMTR登记数据库，我们报告了autoHCT应用于挽救治疗后PET/CT残留的PR复发DLBCL患者的治疗结局。尽管LCF组的OS数据更优，但在两个队列中调整后的5年PFS率(41％)相当，与历史临床试验的结果数据也类似。由于尚无随机临床试验数据显示CAR-T细胞治疗对化疗敏感的PR复发患者更具有优势。因此，这些发现强烈支持autoHCT仍可作为化疗敏感型复发DLBCL患者的标准治疗。
曹军宁教授点评
autoHCT是敏感复发患者的首要治疗选择
在传统化疗(利息妥单抗前)时代，1995年发表的PARMA研究[1]结果确立了autoHCT作为化疗敏感型复发性非霍奇金淋巴瘤的挽救后巩固治疗的标准治疗地位。该研究中，挽救化疗联合autoHCT治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R-DLBCL)患者的5年OS及无事件生存(EFS)率分别为53%和46%。因此，约半数化疗敏感型R/R-DLBCL患者采用autoHCT治疗后可获得治愈。在利息妥单抗时代，CORAL研究[2]提供了关于R/R-DLBCL中autoHCT的适用性研究最具价值的信息。意向性分析(ITT)结果显示，一线治疗使用过利息妥单抗的患者的3年EFS为21%，而ECF组的患者仅为20%。总体上，接受移植治疗的患者3年PFS率和OS率分别为53%和49%。并且，挽救后获PR或CR的患者在3年EFS率、PFS率和OS率上的差别并无显著统计学意义。
因此，对于R/R-DLBCL患者，autoHCT是有效治疗手段。然而，autoHCT主要适用于敏感复发的患者，其疗效也存在一定的瓶颈。
抗CD19 CAR-T细胞疗法的出色表现
近年来，通过慢病毒载体基因编辑技术，赋予T细胞表达特异性CD19抗原识别结构域，并偶联于共刺激受体信号T细胞受体CD3-zeta链或CD137（4-1BB）结构域，从而使得T细胞靶向识别杀伤肿瘤性B细胞，称为CAR-T细胞疗法。该疗法在ZUMA-1和JULIET研究中显示对DLBCL患者有出色的疗效。[3]抗CD19 CAR-T细胞疗法Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)和Tisagenlecleucel已经被FDA批准用于2线治疗失败的R/R DLBCL的治疗。
ZUMA-1研究[4]是一项单臂、多中心的I-II期临床研究。受试者为autoHCT后复发或难治性的、既往使用过抗CD20单克隆抗体治疗和蒽环类药物化疗的大B细胞淋巴瘤患者(包括DLBCL、原发纵隔大B细胞淋巴瘤和转化型滤泡性淋巴瘤)。截至2018年8月11日，II期可评估抗CD19 CAR-T细胞治疗Axi-cel疗效的101例患者，中位随访27.1个月；84例(83%)患者获得客观缓解(ORR)，59例(58%)患者获得CR，2年PFS为39%。JULIET研究[5]则是一项IIa期临床研究，评估了Tisagenlecleucel对93例R/R-DLBCL或接受autoHCT后复发患者的疗效。结果显示：中位随访14个月间，总的最佳应答率为52%，CR率为40%，各亚组缓解率相近。在最初缓解后12个月，患者的无复发生存率为65%。12个月的OS率为49%。
CAR-T疗法的最大优势在于无论患者对化疗是否具有敏感性，均可以获得疗效。在ZUMA-1研究中，难治性/耐药患者占79%，超过25%为大于65岁的老年患者。然而，作为新兴的治疗手段，这些研究的随访时间较短，需要长期随访后的生存率及安全性数据来进一步支撑其治疗R/R DLBCL的地位。
挽救治疗后PR的DLBCL：autoHCT还是CAR-T 细胞治疗？
根据本届ASCO 摘要8000报道的回顾性研究，复发的DLBCL患者二线挽救治疗后获得PET/CT+的PR疗效，接受autoHCT治疗后，早期复发和晚期复发患者5年PFS率均为41％；5年OS率分别是51％和63％。研究表明，即使挽救化疗后仅达PR疗效，autoHCT仍不失为有效且成熟的治疗手段。
目前CAR-T细胞治疗主要用于2线治疗失败的R/R DLBCL的治疗。对于二线挽救治疗无效或自体移植失败的患者，能够接受异基因移植的患者比例少于5%。这些R/R DLBCL 患者可以从CAR-T细胞治疗中获益。目前缺乏随机对照临床试验直接比较二线挽救治疗后PR患者接受autoHCT或CAR-T治疗孰优孰劣。ZUMA-7研究（NCT03391466）是一项III期随机对照的临床试验，比较了一线治疗后复发的DLBCL患者，接受Axi-Cel 或研究者选择的二线挽救化疗（R-ICE、R-DHAP等）加autoHCT巩固的疗效和安全性，主要研究终点为PFS。ZUMA-7研究目前尚在进行中。CAR-T细胞治疗作为一种新的个体化的治疗手段，对治疗中心的专业性要求较高，特别是对不良反应的预防和治疗，如细胞因子释放综合征和神经毒性。另外，其应用还受到可及性和治疗费用等因素的限制。
根据现有的研究证据，在临床实践中如何选择autoHCT或CAR-T细胞治疗R/R DLBCL患者，可参考图1的流程图。
图1，引自[6]Chow et al. Blood. 2018 Aug 23;132(8):777-781.
参考文献：
1 Philip， T. et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 333， 1540-1545， doi:10.1056/NEJM199512073332305 (1995).
2 Gisselbrecht， C. et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 28， 4184-4190， doi:10.1200/JCO.2010.28.1618 (2010).
3 Lekakis， L. J. & Moskowitz， C. H. The Role of Autologous Stem Cell Transplantation in the Treatment of Diffuse Large B-cell Lymphoma in the Era of CAR-T Cell Therapy. Hemasphere 3， e295， doi:10.1097/HS9.0000000000000295 (2019).
4 Locke， F. L. et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm， multicentre， phase 1-2 trial. Lancet Oncol 20， 31-42， doi:10.1016/S1470-2045(18)30864-7 (2019).
5 Schuster， S. J. et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 380， 45-56， doi:10.1056/NEJMoa1804980 (2019).
6 Chow， V. A.， Shadman， M. & Gopal， A. K. Translating anti-CD19 CAR T-cell therapy into clinical practice for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 132， 777-781， doi:10.1182/blood-2018-04-839217 (2018).
专家简介
曹军宁 主任医师复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科淋巴瘤专科副主任
淋巴瘤多学科副首席专家
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟 常务委员
中国临床肿瘤学会 理事
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组 委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员
国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会 委员
陈光亮 医师德国埃尔朗根-纽伦堡大学医学博士；
复旦大学附属肿瘤医院，肿瘤内科，住院医师；
主持国家青年自然科学基金一项；
已发表免疫学、肿瘤学等相关临床及基础研究工作文章多篇。
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