编者按：本期诺华NET之声精选了近期发表的7项研究成果，包括瑞金医院沈柏用教授团队最新发表的、介绍胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)复发风险分类新型评分系统的论文，以及长效生长抑素类似物(SSA)治疗1型胃神经内分泌肿瘤的第一篇荟萃分析，还有直肠神经内分泌肿瘤的预后分析以及其他4项关于胰腺神经内分泌肿瘤的研究。本期特别邀请上海交通大学附属瑞金医院沈柏用教授进行精彩点评。
1、G1/2级胰腺神经内分泌肿瘤术后复发风险分类的新型评分系统-回顾性队列研究
Novel scoring system for recurrence risk classification of surgically resected G1/2 pancreatic neuroendocrine tumors - Retrospective cohort study
Int J Surg. [IF=2.211]
现有的pNET分期系统仅能准确地将疾病的严重程度分层，而对预后的预测缺乏足够的灵敏度。既往研究提出的模型主要将总生存期设为终点，而忽略了复发的重要性。这项发表在《Int J Surg》的回顾性队列研究，主要聚焦在行切除术的局部G1/2级pNETs患者的复发风险，旨在建立一种新型评分系统用于鉴别分化良好而术后复发风险高的pNETs，并为围手术期辅助治疗提供证据。
该研究回顾性分析了上海交通大学医学院附属瑞金医院2002年12月至2018年5月收治的245例G1/2级胰腺神经内分泌肿瘤行手术治疗的患者，并对潜在预后因素进行单因素和多因素分析。随后，在具有显著统计学差异的因素基础上，提出了复发风险分类模型，最后，对该复模型进行效能评价，包括区分度(受试者特征因素[ROC]曲线和Harrell’s c-指数[HCI])和校正度。
多因素分析发现淋巴结转移、较大的肿瘤和2级肿瘤是无病生存期(DFS)的独立风险因素。在此基础上，该研究提出了新的复发风险分类评分系统，患者分为3组：低危<15.4分(169/245，3年和5年复发风险为0.8％和4.3％，中位DFS未达到)，中危>15.4分、<24.5分(51/245，3年和5年复发风险为11.6％和21.4％，中位DFS为70个月)，高危>24.5分(25/245，3年和5年复发风险为37.3％和68.7％，中位DFS为49个月)。此评分系统的曲线下面积(AUC)和HCI为0.871和0.929，优于欧洲神经内分泌肿瘤学会的分期系统(AUC 0.833，HCI 0.806)。
总体而言，该研究提出的评分系统或可用于识别高复发风险的G1/2级胰腺神经内分泌肿瘤患者，而这些患者可能适合进行围手术期的辅助治疗。
图1. Kaplan-Meier曲线描述了所提出评分系统的无病生存期
pNET近年来呈逐步上升趋势。外科手术是目前治疗pNET的首选方法，尽管pNET预后相对良好，但是其根治性切除后复发仍不少见。既往文献报道21%-42%的患者根治性切除后出现复发。目前指南中对于pNET根治性切除后是否需要辅助治疗仍有争议。2020年ENETS年会中一项来自中国的研究回顾性分析了SSA辅助治疗在根治性切除的G2 pNET患者中的疗效，结果显示术后接受至少6个月的SSA辅助治疗（30mg/28d）可显著提高患者无病生存率。该研究提示对于部分具有高危复发风险的患者，术后辅助治疗或可改善患者预后。因此，临床上迫切需要一种简单有效的评估pNET根治性切除后复发风险的方法。
本研究回顾性分析单中心245例接受根治性手术治疗的pNET患者（G1/G2）的临床及随访资料发现，淋巴结转移、肿瘤直径及病理分级与术后复发密切相关并建立pNET术后复发风险评分系统。利用该评分系统对患者进行复发风险评分并将患者分为低危（<15.4分）、中危（15.4~24.5分）及高危（>24.5分）三层。其中低危组5年复发率为4.3%，而高危组5年复发率高达68.7%。该评分系统的C-index显著优于目前指南推荐的分期系统（0.929 vs. 0.806）。通过该评分系统可以寻找术后复发风险高的pNET患者，该部分患者或可从辅助治疗（如SSA）中获益，也为未来pNET辅助治疗临床研究的开展提供了重要依据。
2、长效生长抑素类似物治疗多灶性或复发性1型胃神经内分泌肿瘤的缓解率和复发率：一项系统综述和荟萃分析
Response and relapse rates after treatment with long-acting somatostatin analogs in multifocal or recurrent type-1 gastric carcinoids: A systematic review and meta-analysis
United European Gastroenterol J. [IF=3.453]
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1型胃神经内分泌肿瘤是一种易复发的疾病，而SSA在抑制胃泌素释放的同时还可以抑制内分泌细胞增殖，但其疗效和治疗时机尚不清楚。一项发表在《United European Gastroenterol J.》的系统综述阐明了SSA治疗1型胃神经内分泌肿瘤的作用。
该研究采用相关关键词进行计算机文献检索，识别过去15年中发表的所有相关文献。最终纳入8项涉及SSA治疗1型胃神经内分泌肿瘤的研究。该研究发现，SSA治疗1型胃神经内分泌肿瘤的完全缓解率约为25-100％。当只考虑其中6项前瞻性研究时，各研究间无显著异质性，患者累积完全缓解率高达84.5%(置信区间73.8-92.8)。其中3项研究评估了1型胃神经内分泌肿瘤在使用SSA 12个月后停药，中位随访34个月后的累积复发率为30.2%(置信区间13.1-50.6)。
总体而言，SSA对于病灶多发或经常复发而不能通过内镜有效管理或切除的1型胃神经内分泌肿瘤患者，具有很好的安全性和缓解率。使用SSA 停药34个月后累积复发率为 30.2％。
表1. 对评估SSAs治疗gNEN-1的8项研究结果进行汇总，并纳入系统综述
图2. 前瞻性研究最终荟萃分析的森林图，其中生长抑素类似物(SSAs)的累积完全缓解率为84.5%(95%置信区间73.8-92.8)
图3. 评估复发率的3项研究的森林图，显示34个月后的累积复发率为30.2%(95%可信区间13.1-50.6)
3、177Lu-DOTATATE治疗接受过化疗了晚期胰腺神经内分泌肿瘤；结果、安全性及其决定因素
177Lu-DOTATATE therapy of advanced pancreatic neuroendocrine tumors heavily pretreated with chemotherapy; analysis of outcome， safety and their determinants
Neuroendocrinology. [IF=6.804]
越来越多的证据表明，177Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗(PRRT)可作为晚期胰腺神经内分泌肿瘤(panNETs)患者的有效且安全的治疗方法。一项发表在《Neuroendocrinology》的回顾性分析评估了既往接受化疗的晚期胰腺神经内分泌肿瘤(panNETs)患者接受177Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗(PRRT)的毒性、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及其影响因素。
该研究共纳入102例晚期panNETs患者，这些患者既往均接受过一种(67％)或几种(33％)化疗，其中90％疾病进展，大多数(74.5％)为2级肿瘤。自panNET诊断后中位数为36个月，1-10个周期内平均每位患者使用32±10.9 GBq。中位随访时间为34个月。自PRRT开始以来，中位PFS为24个月，中位OS为42个月。进展和死亡的独立危险因素是肝脏肿瘤负荷> 50％、超过1种线数的既往化疗和碱性磷酸酶(ALP)升高。切除原发肿瘤与生存期更长相关。3–4级骨髓毒性发生率为10.8％。1例(1.0％)患者发展为急性髓细胞性白血病。骨髓毒性与既往化疗的类型和时间长短、活性药物的数量以及吸收到骨髓的剂量无关。
该研究提示，177Lu-DOTATATE治疗是经化疗的晚期panNETs患者中可行、高效且安全的治疗方式。＞1线化疗是治疗相关的独立危险因素，与更短的PFS和OS相关。声明：177Lu-DOTATATE尚未在中国获批。
4、直肠神经内分泌肿瘤患者大型队列研究的结果：美国国家癌症数据库的分析
Outcomes for a Large Cohort of Patients with Rectal Neuroendocrine Tumors: an Analysis of the National Cancer Database
J Gastrointest Surg. [IF=2.963]
消化道神经内分泌肿瘤中20％为直肠神经内分泌肿瘤，但围绕该疾病的最佳治疗方法仍存在争议。这一项发表在《J Gastrointest Surg》的大型队列研究，旨在更好地确定直肠神经内分泌肿瘤患者的治疗方法。该研究对美国国家癌症数据库中2004年至2015年之间直肠神经内分泌肿瘤患者进行分析。在排除转移性疾病和治疗数据缺失的患者后，共检索出17448例直肠神经内分泌肿瘤患者，其中，16，531例符合纳入标准。分析发现，大多数患者的肿瘤≤10 mm(9216例，占79.8％)，约90％进行局部切除。肿瘤较小的患者 (≤10 mm：94.1%；11–20 mm：85.7%，>20mm: 71.8%；p< 0.001) 和无阳性淋巴结(91.4 vs. 53.3％，p<0.001) 5年总生存率显著更高。根据治疗方式不同，5年总生存率也存在差异(局部切除：93.6％，根治性切除：79.1％，仅观察：77.1％；p<0.001)。多因素Cox回归分析提示，与局部切除术相比，根治性切除术未能改善患者总生存期，但仅观察的患者OS相对较差(HR=2.750，p<0.001)。
这项研究结果提示，局部切除与仅观察相比，患者的总生存率存在显著差异。因此，所有适合手术治疗的直肠神经内分泌肿瘤患者，无论肿瘤大小如何，均应切除肿瘤。
表2. Cox回归分析总生存期预测因素
5、分化良好的非功能性胰腺神经内分泌肿瘤手术切除还是监测：美国国家癌症数据库的11年分析
Surgery Versus Surveillance for Well-Differentiated， Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors: An 11-Year Analysis of the National Cancer Database
Oncologist. [IF=4.962]
胰腺神经内分泌肿瘤(panNETs)是一种罕见肿瘤，占胰腺肿瘤的2％–3％。panNETs的推荐治疗方法通常包括切除有症状的或体积较大的无症状肿瘤。然而，目前针对局部疾病的最佳管理仍存在争议，已制定的指南中存在相互矛盾的推荐。这项研究旨在按原发肿瘤大小来比较非转移性panNETs的手术干预与主动监测的价值。
该研究从美国国家癌症数据库(National Cancer Database)中收集了2004例2004年至2015年间诊断为局限性分化良好的非功能性胰腺NETs(NF-panNETs)患者。肿瘤大小分为三类：<1 cm，1-2 cm和>2 cm。肿瘤大小<1 cm，1-2 cm和> 2 cm的患者分别为220(11％)，794(39.6％)和990(49.4％)例。共1，781例接受手术切除，而223例未接受手术切除。中位随访时间为25.9个月。校正协变量后，手术切除与肿瘤大小为1-2 cm(风险比[HR]=0.37)和>2 c m(HR=0.30)患者的OS改善相关，但与<1 cm(HR= 2.81)的OS改善不相关。独立的预后因素为诊断时的年龄、Charlson-Deyo合并症评分、分期、肿瘤位置和是否手术切除，而较高的肿瘤分级与较差的OS无关。
该研究结果表明，对于<1 cm的NF-panNETs，主动监测可能是一种安全的方法，而较大的肿瘤可能需要积极干预。与低级别肿瘤相比，中级别肿瘤未导致较差的生存结果。
图4. 手术总生存期的Kaplan-Meier曲线(肿瘤<1 cm)
图5. 手术总生存期的Kaplan-Meier曲线(肿瘤1-2 cm)
图6. 手术总生存期的Kaplan-Meier曲线(肿瘤>2cm)
6、淋巴结切除和组织病理学评估在非功能性胰腺神经内分泌肿瘤准确分期中的作用：多少才足够？
Role of Lymph Node Resection and Histopathological Evaluation in Accurate Staging of Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors: How Many Are Enough?
J Gastrointest Surg. [IF=2.963]
淋巴结转移是非功能性胰腺神经内分泌肿瘤(NF-PanNETs)患者的最主要的预后因素之一。充分的淋巴结清扫术和评估对于准确的分期至关重要。这项发表在《J Gastrointest Surg》的该研究，旨在确定准确分期所需的最佳淋巴结检测(ELN)数目。
该研究从SEER数据库中获取2004年至2014年间接受切除的NF-PanNETs患者数据。采用阳性淋巴结(PLN)比率和总淋巴结的分布来建立数学模型。评估每个ELN截断值检测淋巴结疾病的灵敏度，并将其用于确定ELN的最佳截断值。该研究共纳入1098例患者，其中391例(35.6％)具有阳性转移淋巴结。淋巴结转移阳性患者的ELN中位数为12(四分位间距[IQR]：7-19.5)，PLN的中位数为2(IQR：1-4)。随着ELN的增加，检测淋巴结疾病的灵敏度从12.0％(ELN：1)增加至92.2％(ELN：20)，在ELN为20时达到平稳(增加ELN灵敏度提高<1％)。在不同T分期的亚组分析中，这种灵敏度增加模式相似。
该研究提示，NF-PanNETs患者检测淋巴结疾病的灵敏度随ELN数量的增加而增加。该研究还提出了不同T分期中评估淋巴结状态的淋巴结检测数目截断值，临床中利用这些截断值，可能有助于患者的预后和管理。
图7. NF-PanNETs患者中，随着T期分层ELN的增加，检测淋巴结转移的灵敏度增加
7、伴有胰腺神经内分泌肿瘤的MEN-1患者的长期结局：来自以色列专业中心的经验
Long-term outcomes in MEN-1 patients with pancreatic neuroendocrine neoplasms: an Israeli specialist center experience
Endocrine. [IF=3.296]
MEN-1患者的预期寿命下降主要与胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)有关。MEN-1相关pNETs的历史数据非常有限，因为这类肿瘤很少见且具有复杂的生物学行为。这项发表在《Endocrine》的研究，旨在探讨与MEN-1相关的pNETs患者的临床病程和长期预后。
这项为期22年的纵向研究在Hadassah-Hebrew大学医学中心接受治疗的MEN-1队列中进行研究共纳入33例MEN-1患者，21例受试者确诊pNETs，到50岁时其外显率为48％。16例(76％)和5例(24％)患者分别诊断为非功能性pNETs和功能性pNETs。三分之二的患者为多灶性肿瘤。平均每位患者中，肉眼可见的胰腺病灶的中位数为4.0±3.9(范围1-8)，平均大小为1.3±2.1 cm(范围0.5-10)。对于大于4 cm、2.1–4 cm和1-2 cm的肿瘤，主要pNET病变大小为>4cm、2.1-4cm和1-2cm的转移率分别达到100％，62％和6％。研究期间，21例患者中有20例需要进行针对pNETs的一种或多种治疗干预。pNET相关的转移并发症是该MEN-1队列中主要的死亡原因。平均随访时间8.0±4.6年中，pNETs患者的总生存率为86％。
该研究提示，在MEN-1队列中，非功能性pNETs是胰腺十二指肠肿瘤的最常见类型，并且，肿瘤的大小与转移和死亡的风险相关。意识增强、早期诊断和多学科方法可以改善这些患者的相关发病率和死亡率。
表3. MEN-1相关的pNETs患者的治疗和预后
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MD、PhD、FACS、主任医师、博士研究生生导师。
上海市科技精英，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，上海消化外科研究所副所长，上海交通大学医学院胰腺疾病研究所所长。
国务院医学专业学位研究生教育指导委员会委员
国家卫计委规范化培训外科考核专家委员会委员
中国医师协会住院医师规范化培训外科专业委员会委员
中华医学会外科学分会外科手术学组委员
中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会、微无创医学专业委员会胰腺专业委员会副主委
中国医促会外科分会、围手术期医学分会副主委
中国研究型医院学会普外科专业委员会、机器人与腹腔镜外科专业委员会、糖尿病与肥胖外科专业委员会、微创外科外科专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会胰腺癌微创与综合治疗分会副主委
中国医疗器械行业协会模拟医学教育分会理事长
上海市医学会普外科专科分会候任主委
上海市医师协会普外科医师分会副会长
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