曾宇

 

●主任医师 博士生导师

 

●日本香川大学  肿瘤学博士

 

●美国约翰霍普金斯大学  博士后 讲师

 

●中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院泌尿外科副主任

 

●辽宁省高校攀登学者

 

●中国抗癌协会青年理事

 

●中国医师协会男科学分会委员

 

●中国老年学会老年医学会肿瘤分会委员

 

●辽宁省医学会泌尿分会青年委员

 

●亚洲男科学会常务委员

 

●美国癌症学会高级会员

 

●美国基础泌尿外科学会资深会员

 

尿路上皮癌(UC)是最常见的膀胱癌类型，约占所有膀胱癌的90%。化疗和免疫单药是晚期UC患者的重要治疗选择，以铂类药物为基础的联合化疗是晚期UC患者的基本治疗手段，目前国外已有PD-1单抗获批用于PD-L1高表达或不适合含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者的一线治疗；在二线治疗方面，化疗疗效有限，目前国内外指南均将PD-(L)1单抗作为二线治疗的主要推荐。然而，现有的治疗方式远远不能满足晚期UC患者的临床治疗需求。

 

 

如果把传统的化疗比喻成战场上的狂轰乱炸，那么新兴的PD-(L)1免疫疗法是通过调动自身免疫系统功能，对肿瘤细胞精准清除，其杀伤肿瘤细胞更加持久，而且相比化疗在肿瘤缓解时间方面更有优势，且总体上耐受性良好。然而，单药免疫治疗在一线和二线的疗效仍未满足临床需求，只有约20%的患者能从中获益。进一步扩大免疫治疗敏感人群和提高治疗有效率是未来的重要研究方向，目前的主要思路是通过联合其他不同作用机制的药物，杀死肿瘤细胞，使更多肿瘤抗原释放，通过协同的方式刺激机体的免疫应答。

 

免疫联合的方式有很多，在尿路上皮癌领域，PD-(L)1的联合药物主要是化疗药。免疫联合化疗在肺癌和肝癌等许多瘤种中已取得了良好的疗效，探索PD-(L)1和化疗联合治疗晚期UC患者的研究也正在大步向前推进，包括PD-(L)1与顺铂+吉西他滨、卡铂+吉西他滨、紫杉醇、纳米白蛋白结合型紫杉醇等药物联合。在众多的联合方案中，选择哪种化疗药能最大幅度提高治疗有效率、延长肿瘤缓解时间和改善患者预后？这是很多临床工作者关心的问题。

 

为了追求更大的临床获益，联合疗法逐渐成为研究热门方向，各种形式的联合研究项目不断上马，然而不是任何两个治疗方式的联合都能实现1+1＞2的效果，究竟哪种联合方案会最终成为治疗标准，哪种化疗药是PD-(L)1单抗的最佳拍档，还要用研究数据来证明。对于PD-L1单抗与铂类化疗联合，IMvigor130研究中的数据并不惊艳；对于PD-1与白蛋白紫杉醇联合，2020年泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU)报道的两项研究数据颇为亮眼，为晚期UC患者的免疫联合治疗带来了一些希望。以下为这两项研究的壁报编译，供大家参考。

 

白蛋白结合型紫杉醇联合抗PD-1治疗晚期尿路上皮癌的单臂试验

 

图1. 研究设计

 

背景：PD-1免疫检查点抑制剂单药是PD-L1阳性、不适合含顺铂化疗的晚期UC患者的一线治疗方案。白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）单药治疗铂类难治性晚期UC的客观缓解率(ORR)为27.7%。ABLE试验将白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗联合方案用于铂类难治性或顺铂不耐受的晚期UC患者 (NCT03240016)。

 

方法：研究入组不适合顺铂化疗或铂类难治性晚期UC患者，按照RECIST 1.1标准病灶可测量，≤1级神经病变和足够的器官功能。研究方案为白蛋白紫杉醇125mg/m2 IV，D1、D8，q3w；帕博利珠单抗200 mg IV，D1，q3w。用药直至疾病进展（PD）、无法忍受的毒性、死亡或撤回知情同意书。研究的主要终点为基于RECIST 1.1标准评估的ORR。次要终点包括安全性/毒性、无进展生存期(PFS)、总生存(OS)、完全缓解（CR）比例、缓解持续时间(DOR)和治疗持续时间(DOT)。

 

结果：2018年2月至2019年4月，研究纳入17例患者，16例患者的治疗结果可评估，14/17例为男性，平均年龄70.9岁(52 – 83)。7例为上尿路尿路上皮癌；8/17铂类化疗难治，9/17不适合铂类化疗（Galsky标准），ECOG PS 评分0、1和2分者分别为6例、8例和3例。

 

14例患者出现肿瘤缩小，9例患者达到ORR(56.25%; 95% CI[30-80%])；2例患者CR， 7例患者有部分缓解（PR），经过中位5.1 个月的随访，中位DOR为18周(95% CI: 6-NR)，中位PFS为5.4个月(95% CI: 3.9-5.7)，中位OS为15.2个月(95% CI: 5.5-18.2)。患者接受中位6个周期(范围1-11)治疗，中位DOT 为4.4个月(0.7-7.6)。

 

14/17例患者出现3级不良事件(AE)，包括疲劳(5例)、周围神经病变(3例)、贫血(3例)和口腔粘膜炎(3例)。5例患者出现免疫相关AEs，包括1例脑炎；5例患者因白蛋白紫杉醇的AEs终止治疗。

 

图2. 研究结果

 

结论: 白蛋白紫杉醇联合PD-1单抗(帕博利珠单抗)治疗晚期尿路上皮癌具有良好的抗肿瘤活性，毒性尚可，安全性与已知的毒性一致。另外，一项白蛋白紫杉醇起始剂量为100 mg/m2的后续扩展研究正在其他19例患者中展开，针对PD-L1表达和TILs的相关研究正在进行中。

 

白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗作为转移性尿路上皮癌的挽救治疗

 

背景: 帕博利珠单抗是接受过全身化疗的转移性UC患者新的标准治疗推荐。白蛋白紫杉醇在晚期UC中显示出初步的活性。PEANUT研究探索了白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗在化疗失败后晚期UC患者中的应用

 

方法：这是一项开放标签、单臂的II期试验，患者接受帕博利珠单抗（200 mg IV，q3w）联合白蛋白紫杉醇（125mg/m2 IV，D1、D8）治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。关键的入组标准为: 主要组织学类型为膀胱尿路上皮癌；≤2次铂类为基础的化疗方案治疗失败；6个月内新辅助/辅助治疗失败。基于RECIST v.1.1标准每2个周期评估一次。生物标志物包括肿瘤PD-L1表达（CPS评分），以及肿瘤和血液样本的全基因组分析结果(FoundationONE和FoundationACT)。本研究的主要终点是PFS。

 

图3. 研究设计

 

结果：2019年1月~9月之间，PEANUT纳入了63例可评估患者：24%女性，中位年龄69岁(范围61-73)；纳入75%一线全身治疗失败的患者，25%二线治疗失败的患者；35%为ECOG-PS评分为1；33%有肝转移。TMB中值为6.9 mut/Mb。

 

中位随访5个月，33例患者复发(52%)。中位PFS为5个月(95%CI: 4-未达到)。经疗效确认的客观应答率(ORR)为44.4%: 19例患者PR(30.2%)，9例CR(14.4%)；总体临床获益率为73%；中位DoR未达到（n=28）。

 

图4. 临床缓解深度和治疗反应蜘蛛图

 

图5. PFS

 

14例(22%)患者出现3-4级治疗相关不良事件(TRAE)；最常见的任意等级TRAE包括脱发(76%)、中性粒细胞减少(33.3%)和虚弱(33%)。

 

结论：PEANUT研究的初步结果表明，在铂类经治转移性UC患者的挽救治疗阶段，PD-1联合白蛋白紫杉醇治疗有望增加临床获益，该研究获得有临床意义的ORR和CR。尽管中位随访时间较短，但PFS已显示出前景，相当一部分患者从长期临床缓解中获益。生物标志物的分析正在进行，进一步寻找最适合该联合方案的人群。

 

在这两项ASCO-GU的壁报研究中，PD-1联合白蛋白紫杉醇（Abraxane）二线治疗晚期UC患者的ORR约为40%~50%，紫杉醇等二线化疗ORR约为10%，PD-1单药的ORR约为20%，白蛋白紫杉醇单药治疗铂类难治性晚期UC的ORR为27.7%，该联合方案的研究数据显著优于单药使用。一些人可能会忽略紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇的区别，白蛋白结合型紫杉醇是应用白蛋白纳米微粒技术生产的靶向化疗药，与普通紫杉醇相比，明显增加药物疗效、降低毒性，且白蛋白紫杉醇治疗前无需常规使用激素，不会影响免疫治疗的疗效，具有与免疫联合的先天性优势。百济神州已经取得了该产品（Abraxane）在中国的独家授权。

 

PD-1联合白蛋白紫杉醇大幅提高了肿瘤控制效果，从PEANUT研究的瀑布图可以看出，大部分患者的肿瘤得到控制，14.4%的患者达到CR，结果非常令人鼓舞。除了疗效，联合治疗的安全性也很重要，PD-1联合白蛋白紫杉醇毒性尚可，相比PD-1与铂类联合的不良反应，PD-1联合白蛋白紫杉醇更低。

 

总之，因为目前披露的数据有限，究竟哪种化疗药是PD-(L)1疗法的最佳拍档，现在下结论为时尚早，但根据本次大会的数据报道，白蛋白紫杉醇（Abraxane）是目前是PD-1联合治疗较为理想的拍档选择。ASCO-GU报道的这两项研究的样本量较小，该联合方案还需要大样本的III期临床试验验证。