编者按：套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）是一种生物学和临床表现异质性的疾病，临床发病率较低。绝大多数MCL具有侵袭性、病情进展迅速、诱导治疗后缓解期短、复发率高，标准治疗难以治愈等特点。近年来，随着BTK抑制剂等新型靶向药物的出现，传统的治疗模式（治疗基石是免疫化疗，大剂量阿糖胞苷和自体细胞移植）受到挑战，探索更加高效低毒的治疗模式，提高患者生存、改善生活质量，成为当前研究的热点。日前在广州举行的 “回顾2019，展望2020，中华淋巴瘤高峰论坛暨POST-ASH会议”上，中山大学附属肿瘤医院的蔡清清教授做了“套细胞淋巴瘤：回顾2019，展望2020”的报告，赢得了现场的阵阵掌声。会后，《肿瘤瞭望》特邀请蔡清清教授为我们再次盘点过去一年套细胞淋巴瘤领域的研究进展，以惠及各位读者。
蔡清清教授
探索高效、低毒一线诱导方案，Chemo-free或成为可能
2019年Lugano会议上，美国MD.Anderson 的Michael Wang教授汇报了IR（Ibrutinib+Rituximab）联合短疗程化疗利妥昔单抗-Hyper CVAD/MTX治疗年轻初治MCL患者的Ⅱ期试验（Window-1）的结果，最佳ORR达100%，3年PFS、OS率分别为89%、100%，流式评估骨髓MRD阴性可达91%，不良反应事件处于可控范围内，使化疗暴露最小化（较传统化疗减少4疗程），降低高剂量化疗带来的第二肿瘤等风险。该策略表现出优异的有效性和安全性，表明伊布替尼联合利妥昔单抗-Hyper CVAD/MTX有可能打开Chemo-free机会之窗。与此同时，IR方案在老年（＞65岁）初治套细胞淋巴瘤中的疗效同样令人瞩目，一线利妥昔单抗联合伊布替尼长达2年的治疗显示了极高的有效率，最佳ORR为93%，最佳CR率为64%，MRD阴性率达58%。这些研究仍需随访更多人群、更长的时间，并进一步确定高危患者（如MIPI高危，高Ki-67，复杂核型等）是否适合。
当前，惰性MCL越来越被人们所认识，虽然其生物学背景尚未完全阐明。Geltamo IMCL-2015研究表明在惰性MCL中，一线使用ibrutinib联合利妥昔单抗是高效的，在主要研究终点12程治疗后的CR率达75%（25/31），87%（20/23）患者MRD转阴，并且其毒性可预测。
既往的研究显示新的靶向药物在R/R MCL中显示出很高的疗效， 一代BTK抑制剂Ibrutinib被批准用于R/R MCL，bcl-2类抑制剂Venetoclax目前在R/R MCL的前瞻性试验正在开展，Obinutuzumab被批准用于一线和R/R滤泡性淋巴瘤，且对MCL有效。2019年ASH会议报道的多中心、Ⅰ期、非随机对照试验OAsIs Step C研究是首个Ibrutinib/Obinutuzumab/Venetoclax联合治疗初诊MCL的报道。结果表明联合治疗安全性较高，对初诊的MCL患者可获得分子水平上的较高有效率，2程治疗后评估所有患者（n=15）均有效（包括7CR/CRu），7例完成了6程治疗（包括P53突变患者），根据Lugano标准达到CR且MRD 阴性，至最后一次随访，无患者出现疾病进展，所有患者仍在接收计划中的治疗。
新药时代到来，造血干细胞移植地位受到挑战
前利妥昔单抗时代的随机对照试验表明CHOP-like方案诱导化疗后，与干扰素维持治疗相比，ASCT显著改善了患者的PFS（p=0.0108），而OS并无明显获益（p=0.18）。2019年Lugano会议对该研究进一步随访14年后的最新数据进行了更新报道，诱导阶段含/不含利妥昔单抗+CHOP-like方案后一线ASCT巩固治疗可延长OS（p=0.0188）及PFS（p＜0.0001），但亚组分析结果显示含利妥昔单抗诱导化疗后行ASCT并无OS获益（p=0.68），在新药层出的情况下，移植能否继续为年轻MCL患者带来生存获益，目前相关研究仍在探讨。
在研的Ⅲ期临床试验Triangle研究则旨在明确将伊布替尼加入诱导和维持治疗，随后含或不含ASCT巩固的方案是否能提升患者预后。最初50例患者的安全性分析结果显示，2个试验组安全性方面与对照组无显著差异，在诱导治疗阶段未出现明显的治疗推迟，该研究的开展将有利于寻找最优方案作为未来标准治疗方案，并挑战大剂量化疗续贯ASCT的地位。
维持治疗使用口服药物新探索
维持治疗显著影响MCL患者的预后，但最佳策略尚未确立。2019年ASH会议上一项Ⅱ期试验旨在探索伊布替尼维持治疗（I-M）对初治MCL患者的有效性和安全性，表明I-M在一线免疫化疗±autoSCT有治疗应答且毒性可控的MCL中是可行的，其安全谱与已知的伊布替尼相符，大多数患者在强化诱导治疗后MRD呈阴性，但I-M与MRD状况的相关性评估需要更长的随访时间。
挽救治疗新突破，为复发/难治患者生存带来新希望
接受BTK抑制剂挽救治疗失败后的患者生存极差，中位OS仅为5.8月。2019年ASH会议上报道的ZUMA-2是首个评估CAR-T细胞疗法治疗R/R MCL的多中心Ⅱ期临床研究，并取得了突破性进展：ORR为86%，CRR为57%，1年预估的DOR，PFS及OS分别是83%，71%和86%。这可能会使MCL的治疗发生革命性的变化。
另外，新药的联合应用在MCL挽救治疗中同样取得了令人鼓舞的疗效。IB-VEN（AIM Ⅱ期临床研究）联合治疗的中位PFS为29个月，在MRD阴性完全缓解的患者中，中断治疗是可行的，这为R/R MCL的治疗提供了靶向药物有限时限治疗的前景。
新型BTK抑制剂大放异彩，前景可期
伊布替尼已被FDA批准用于R/R MCL的治疗，但目前BTK抑制剂存在脱靶效应，现阶段致力于开发具有高靶点选择性的新型BTK抑制剂。北京大学宋玉琴教授报道的Ⅱ期临床试验表明Zanubrutinib治疗R/R MCL ORR为84.7%（72/85），CRR为76.5%（65/85），安全性与既往伊布替尼治疗的报道一致。同样来自于宋玉琴教授所报道的另一项研究，orelabrutinib在R/R MCLⅠ/Ⅱ临床实验中，ORR 82.5%，CRR 24.7%，且安全性较伊布替尼提高。国外二代BTK抑制剂LOXO-305的Ⅰ期数据也表现出良好安全性，并提供了对既往接受多种治疗方案的非初治CLL和MCL（包括对现有BTKis和Venetoclax获得性耐药）有效的概念验证证据。
总结
当前，MCL传统治疗模式受到挑战，Chemo-free诱导方案证实高效低毒，一线ASCT巩固尚存争议，口服药物维持是一种新的治疗选择；CAR-T细胞疗法及新药联合使用在R/R MCL中的数据给预后较差患者带来了新的治疗希望；研发新一代、强效不可逆、选择性更强的BTK抑制剂具有广阔前景。我们期待未来新药物及新治疗手段的出现能使MCL成为一种潜在可根治的肿瘤。
专家简介
蔡清清
教授，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院 淋巴瘤治疗中心
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委
在Leukemia， CCR 等杂志作为主要通讯作者发表多篇SCI论著，主持3项国自然面上基金及多项省级基金
京公网安备 11010502033352号