从100多年前病理学领域先驱Thomas Hodgkin教授首次报道霍奇金淋巴瘤，到如今精准，免疫靶向治疗霍奇金淋巴瘤。以下内容主要从三个角度，分享今年ASH会议上霍奇金淋巴瘤治疗的进展。

图1: HD14 2+2方案

首先围绕防止霍奇金淋巴瘤治疗不足和过度治疗的讨论，HD14试验针对早期预后不良的霍奇金淋巴瘤，才有了2周期BEACOPP增强方案加2周期ABVD方案（即2+2方案）同传统4周期ABVD方案联合放疗比较，有助于延长PFS，对于年轻预后不良的霍奇金患者可以获得更好的缓解，使这类患者减少了后续治疗，然而对于OS没有显著影响。研究结果表明2+2方案能使更多患者免于复发和后续治疗且远期毒性并未增加，对于年轻耐受性好追求远期生存质量的患者是更好的选择。

第二方面是对于特殊人群的关注，对于儿童，年轻未婚未育患者，需要保护生育功能，减少远期心肺功能损害，改善生活质量包括心理学的状态。对于年老霍奇金患者，老年患者临床效果差很多，进行了多方面的分析，包括患者存在更多并发症，体能状态差，组织学差异，不能耐受高剂量化疗及治疗相关毒性等。对于这类病人给我们的提示就是年老患者无法耐受标准治疗，更加需要关注患者生活质量，在治疗前对患者进行综合日常生活和合并症的评估，现在推荐一个可以在进行评估的网站。遵循一个标准化，个体化的治疗，量体裁衣的治疗选择。

第三方面新药：

图2:治疗霍奇金淋巴瘤新药涌现

近十年批准两个新药，一个是CD30单抗，CD30单抗耦联MMAE的新药，在我国已经完成的临床试验，因为各种原因现在还没获批。另一个就是大家目前高度关注的还有PD-1和PD-L1抑制剂，这类药是目前批准的治疗方案。抗CD25，抗CD30 的CART以及和EBV介导相关的T细胞治疗，以BV为基础的上加不同的药物，BV+augmented ICE，BV+ESHAP，BV+bendamusitine，BV+nivo，还有联合细胞信号传导通路的药物联合等等，尽管新药联合很多，最成熟的还是BV和PD-1抑制剂的联合。对于一线治疗失败的复发难治病人，移植前复发难治的患者移植前是否可以采用BV为基础的治疗获得更好疗效，也是临床待解决的问题。

图3: 在干细胞移植前用BV联合ICE治疗一线治疗失败霍奇金淋巴瘤患者

由LYSA发起，Millenium资助的I/II期临床研究探讨一线治疗失败霍奇金淋巴瘤患者，在干细胞移植前用BV联合ICE进行治疗的疗效。67%都是III/IV期患者，获得较好的疗效，用PET CT评估，CMR达到69%，PMR达25.6%，总不良反应可控，80%患者可以顺利采集造血干细胞接受移植。给我们的提示如果一线标准治疗失败的霍奇金患者，采用BV+化疗获得较快疗效，再进行干细胞移植治疗。

图4:新诊断霍奇金患者依据危险度分层治疗。

接下来就是探讨是否可以用于一线年轻新诊断霍奇金患者，采用BV+AVD（减博莱霉素）方案。低风险患者在第1天和第15天接受3个周期的BV（1.2mg / kg）、阿霉素（25mg / m²）、长春新碱和达卡巴嗪（375mg / m²）， 即Bv-AVD-R方案治疗，中风险患者再接受2个周期的Bv-AVD-R方案治疗，高风险患者接受异环磷酰胺或维诺瑞滨的治疗。平均随访时间为44个月，CR 33例 100％，EFS和OS为100％。近期疗效很满意，不过未来是否能获得长期疗效还有待进一步的观察。

如果ASCT 和 BV 治疗失败的 r/r cHL 该怎么办采用？一个研究是Checkmate 205，nivo治疗ASCT后 r/r-cHL，ORR 69%，中位PFS 14.7个月。PD-1抑制剂的疗效，可以见到Nivo和Pembro治疗的疗效 ，总体缓解率在65%-70%左右，但是需要关注的是PFS为1-2年。但是本身缓解不够，需要持续用药或联合用药。另外一个是Keynote-087试验3年随访：Pembrolizumab 单药治疗 r/r cHL ，该治疗疗效满意，副反应可控，ORR为100％和98％，CR率为81％和86％。

此外，如何提高缓解深度和完全缓解率，因此对于早期预后不良cHL探索Nivolumab作为基础联合AVD，是否可以向低危人群把 check-point 抑制剂作为一线治疗。目前国内外都在开展相关试验，如PD-1抑制剂联合AVD治疗早期预后不良cHL。

图5:正在进行中的一线cHL临床实验

治疗中也涉及药物经济学，以美国医药费为例，例如ABVD标准方案277美元，而BV+AVD  的药物费用是33834美元，是ABVD的100倍以上。

目前中国已经批准了４个PD-1，PD-L1抑制剂，其中3个实验是以霍奇金淋巴瘤为适应症。唯一进入医保的是信达的信迪丽单抗。如何把这些药物用好，让老百姓用得上，在2线3线甚至未来可能在新诊断患者治疗中发挥更好作用，都是我们面临的问题。

霍奇金淋巴瘤目前规范化治疗的基础上，更需要合理使用新药，同时综合考虑其卫生经济学，在经典霍奇金淋巴瘤中用现有标准的ABVD一线治疗方案，可以获得70%-80%控制率。综合治疗，可以获得更高治愈率。如果在此基础上增加药物，如何使更多患者从中获益，也需要进一步提供证据来证实。

图6: 美国霍奇金淋巴瘤治疗的药物经济学参数

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