编者按：近年来，晚期肾癌的局部治疗和药物系统治疗均有较大进展，也不乏争议话题。在日前举行的“亚太前列腺协会（APPS）2019年会、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）2019年会暨中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会（CSCO-PC）2019年会、第九届上海泌尿肿瘤国际论坛”（11月29日~12月1日，上海）会议期间，CACA-GU副主任委员、北京和睦家医院朱刚教授接受《肿瘤瞭望》采访，分享其对晚期肾癌综合治疗相关话题的看法。
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朱刚教授接受《肿瘤瞭望》采访
《肿瘤瞭望》：近年来，CARMENA研究挑起了有关转移性肾细胞癌（mRCC）减瘤术的大讨论。通过MSKCC和IMDC的分层，可以找到减瘤术联合靶向治疗或单独靶向治疗的优势获益人群。您如何看待此问题？
朱刚教授：既往研究认为，肾癌若发生转移，行减瘤性肾切除术以减轻肿瘤负荷对患者总体肿瘤控制是有益的。这种减瘤术不仅是在肾癌领域，在乳腺癌、结肠癌等其他瘤肿中应用也可以使部分患者获益。近年来，对于减瘤手术的研究越来越深入，主要利用一些基于临床病理特征的各类风险评分工具来评估患者的预后。其中肾癌中比较有代表性的是MSKCC评分和IMDC评分。
CARMENA是一项非劣效性3期研究。2018年ASCO大会上的初次分析结果提示，单独靶向治疗组患者的总生存（OS）并不劣于减瘤术联合靶向治疗组患者（18.4 vs. 13.9 个月，HR=0.89），且单独靶向治疗组患者OS在绝对值上更优。该研究结论引起与会专家的热烈讨论，许多专家认为需要从更多的角度分析此问题。
今年ASCO报道的另一项CARMENA研究的探索性分析，利用IMDC对患者进行了重新分类。IMDC分层是目前临床上应用较为广泛的预后评估模型，主要包括诊断和治疗间隔时间、KPS评分、血红蛋白水平、血小板计数、中性粒细胞计数、血清钙浓度等6项评估指标。
此次分析同样表明，对于IMDC中危患者，单独靶向治疗仍非劣效于减瘤术联合靶向治疗（靶向组和减瘤组：27.9 vs. 19.0个月，HR 0.94），但其中存在2个危险因素患者的OS获益有显著差异（靶向组和减瘤组：31.2 vs. 17.6个月，HR 0.63，P=0.033），而1个危险因素患者的OS在绝对值上更优（靶向组和减瘤组：25.2 vs. 31.4个月）。相较于2个危险因素或＞1转移灶患者，减瘤术在1个危险因素或1个转移灶患者的OS获益更显著（2个因素和1个因素：17.6 vs. 31.4个月，P=0.015；＞1转移灶和1个转移灶：14.3 vs. 23.2个月，P=0.032）。
这些研究提示，我们需要对中危mRCC患者进行更精准地分层讨论。现有的危险分层主要基于临床病理特征，如果能够结合基因检测、生物标记物等相关结果，可能有助于我们更精准地筛选出减瘤术或单独靶向治疗的优势获益人群。此外，除了靶向治疗，近年来肾癌免疫检查点抑制剂的临床应用也取得很大突破。无论是减瘤术等局部治疗，还是靶向或免疫等系统治疗，都应视为晚期肾癌综合治疗的一部分。我们需要结合患者的具体情况，为其提供个体化的综合治疗策略，使患者在延长生存期和提高生活质量中获益最大化。
《肿瘤瞭望》：除了靶向治疗以外，近年来免疫检查点抑制剂在mRCC治疗中也取得不少突破。您如何看待晚期肾癌免疫单药或免疫联合靶向治疗的前景，包括生物标志物的选择？
朱刚教授：免疫检查点抑制剂（ICIs）在欧美国家均已获得晚期肾癌一线治疗的适应症批准，我国也正在审批过程中。此类药物不仅对肾癌，对于肺癌、结直肠癌等其他肿瘤的治疗效果也非常不错。目前ICIs?在肾癌领域的应用主要是联合靶向治疗。比如PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合阿昔替尼（KEYNOTE-426）一线治疗晚期肾癌的ORR可以超过59%（帕博利珠单抗+阿昔替尼和舒尼替尼：59.3% vs. 35.7%，P＜0.0001）。?与化疗相比，ICIs副作用少，患者耐受性较好。?未来我们希望通过联合治疗，在不同机制层面上抑制肿瘤，能够使晚期肾癌患者的死亡率进一步下降。这种治疗模式应该是未来临床应用和研究的趋势。
在生物标志物选择方面，目前大多数研究主要关注的是PD-L1表达水平，总体上PD-L1表达阳性的患者从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益更显著；而EMA和FDA在安全通告中则建议PD-L1低表达的患者需谨慎使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。不过，目前许多临床试验显示，ICIs联合治疗时，不用考虑PD-L1表达水平也可获益；当然，TMB、MSI在其他瘤肿中也有应用。整体上，我认为现在临床上讨论ICIs的生物标志物精准选择仍为时尚早，需要我们更多的研究证据。
《肿瘤瞭望》：您所领导的和睦家泌尿外科团队，在泌尿外科机器人手术方面的进步成长很快。对于mRCC减瘤术或者其他复杂性肾癌手术，机器人技术有哪些优势？需要注意哪些问题？
朱刚教授：北京和睦家医院在5年前即引进了达芬奇外科手术系统。在短短5年间，我们已经成功实施了各类高难度、极具有挑战性的手术。机器人手术在术野放大、精细操作等方面优势明显，对完成一些复杂肾肿瘤手术，尤其是一些位置特别不好（如内生型肾肿瘤）或分期较晚（如合并癌栓）的肿瘤手术有较大的优势。比如mRCC患者的原发灶体积往往比较大，部分大体积肾癌患者在机器人系统下可实现保留肾单位切除术，这对后续药物系统治疗保留足够的肾功能储备、减少进展为终末期肾病有积极意义。
此外对于机器人手术我认为需要注意一些问题。首先机器人仅仅是个工具，减瘤术最重要还是明确局部解剖关系，遵守无瘤原则。减瘤术中无瘤原则高于无菌原则。简单说细菌可以通过现有手段很好地控制及杀灭。而一旦肿瘤细胞遗留在体内，再去想办法杀灭是非常困难的。此外机器人手术相对比较精细，医生不太容易疲劳，所以即使较长时间的手术，医生也可以稳定且安全地完成手术。
专家简介
朱刚
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
北京和睦家医院副医疗总监
首席泌尿外科医生，大外科及泌尿外科主任
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会（CACA-GU）副主任委员、微创学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会常委
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）国际交流委员会副主任委员
CUA指南办公室委员、膀胱癌指南编写专家委员会委员
CNCTST泌尿外科医学名词审定分委员会副主任委员
中国前列腺癌诊疗指南编写专家委员会委员
欧洲泌尿外科学会-国际泌尿外科咨询委员会（EAU-ICUD）肾癌指南专家委员会委员
EAU-ICUD泌尿恶性肿瘤药物治疗指南-前列腺癌分篇主编
NCCN临床实践指南：前列腺癌、膀胱癌、肾癌亚洲共识专家委员会专家
《英国泌尿外科杂志》（BJUI）、《中华泌尿外科杂志》编委
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