非梧不栖：Luminal 型晚期乳腺癌一线治疗的选择：单独内分泌 vs. 内分泌+靶向 vs. 化疗

 

袁芃教授：根据Luminal 型晚期乳腺癌的生物学（各种基因突变）、患者（年龄、绝经状态、偏好、基因、药物基因组学等）及疾病（内脏、非内脏、内脏危象）的异质性，Luminal型晚期乳腺癌临床一线治疗有以下三个选择：内分泌治疗、内分泌+靶向治疗、化疗。

 

既往治疗往往存在“发生复发转移=立刻采用全身化疗”的思维定式，现有的治疗模式已有很大改变，对于ER阳性晚期乳腺癌，若存在无内脏危象的内脏转移，同时排除内分泌耐药的情况，应优选内分泌治疗或内分泌联合靶向治疗，此时应结合既往辅助内分泌治疗用药情况选择内分泌治疗药物，如TAM、AI类或氟维司群等。PALOMA-2、MONARCH3、MONALEESA-7等多项研究提示晚期一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂有明显的生存获益，延长中位PFS达10个月，整体耐受性尚可，因此可作为临床的优选方案。对于绝经前的乳腺癌患者在卵巢抑制情况下，CDK4/6联合内分泌治疗可达到同样的效果。即使在非一线治疗情况下，PALOMA-3、MONALEESA-3等研究数据也证实CDK4/6抑制剂的加入也有临床获益。ESMO指南指出，对ER+ HER2- MBC患者，目前除了HR状态外无其他指标可预测患者能从CDK4/6i、mTORi等靶向治疗联合内分泌治疗中获益。因此，生物标志物的研究仍然是未来研究的重点，是提高晚期患者治疗精准治疗的前提。

 

而对于存在明确内脏转移危象的患者的晚期一线化疗也需要根据既往用药的情况进行选择，既往未使用过蒽环或紫杉类药物的患者，蒽环和紫杉药物仍是首选；但往往临床中更多的是有蒽环或紫杉类药物史的患者，此时可选择新型的抗代谢或抗微管的药物如卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾立布林、我国原研的UTD-1等。复旦大学肿瘤医院的III期临床研究结果显示在晚期三阴性乳腺癌吉西他滨+顺铂治疗一线治疗中位PFS可达7.73个月。我们团队的晚期乳腺癌II期临床研究采用吉西他滨+奈达铂治疗多线治疗中位PFS也可达5个月，而安罗替尼联合口服VP16在多程治疗后的晚期乳腺癌患者中的PFS也可达近7个月，这两项研究的初步结果将在今年的SABCS中进行壁报展示。

 

初窥门径：CDK4/6抑制剂治疗进展后的选择

 

 

袁芃教授：CDK4/6抑制剂使晚期乳腺癌患者一线治疗的PFS明显延长，但对CDK4/6抑制剂治疗进展后的后线治疗方案及疗效仍缺乏相关数据。有真实世界研究显示，二线及以上的CDK4/6抑制剂治疗的中位至进展时间（TTP）为4-6个月，临床结局似乎与后续方案的类型是内分泌治疗（HT）±依维莫司还是化疗（CT）无相关性。后续方案中，HT或CT疗可观察到TTP约为12个月左右，HT的中位至治疗失败时间（TTF）为13个月，CT为10个月。有研究显示，患者CDK4/6抑制剂治疗进展时，胸苷激酶（TK-1）高水平可能提示后线的治疗TTP较短，预后不良（高水平 vs. 低水平：HR=2.33 ，CI 1.11-4.89）。

 

当哌柏西利耐药时，E2F靶向基因下调、可能伴有Rb突变、产生更高的CyclinE1/Rb比值，这些分子生物学的改变可能是治疗诱导出来的，对后续治疗的选择有一定指导意义。所以，CDK4/6抑制剂治疗进展后可以选择化疗、再次内分泌治疗或内分泌联合靶向治疗（如依维莫司、PI3K抑制剂alpelisib等）。但临床试验数据与真实世界情况往往存在差距，因此，对于CKD4/6抑制剂后线治疗选择及疗效更需要真实世界的数据来证实和推进。

 

上下求索：指导ER阳性乳腺癌治疗的基因突变

 

 

袁芃教授：25%~30%的ER阳性转移性乳腺癌患者存在ER相关基因的激活突变，可指导ER阳性乳腺癌治疗的相关基因包括 ESR1突变、HER2突变、PIK3CA突变等。ESR1突变是目前明确与内分泌治疗耐药有关的基因，经内分泌治疗后的患者ESR1基因突变发生率增加，ESR1突变可导致ER阳性乳腺癌细胞发生上皮间质转化(EMT)、转移，提示内分泌治疗的耐药与之有关。有研究者对168例已经明确内分泌耐药的患者进行全外显基因检测发现HER2的突变；对治疗前后进行检测对比发现HER2突变仅出现在治疗后，提示HER2突变是内分泌治疗带来的获得性突变。因此，HER2获得性突变可能也是内分泌治疗的耐药机制之一，有细胞系和临床研究证实可通过来那替尼等TKI药物克服HER2突变所引起的耐药。PI3KCA突变也可以造成内分泌治疗耐药，SOLAR-1研究提示对PI3KCA突变的患者alpelisib+氟维司群明显优于安慰剂+氟维司群，中位PFS延长近5个月，提示PI3KCA突变可以成为内分泌治疗新靶点。此外，METABRIC研究显示：ER阳性乳腺癌患者的NF1移码无义突变(FS/NS)预后差，HER2突变和NF1移码无义突变(FS/NS)增加内分泌治疗耐药风险。这些研究的结果在一定程度上解释了内分泌治疗耐药的原因，为内分泌耐药后的策略提供新的依据。

 

作者简介

 

袁芃

 

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委秘书长

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员

中国老年学会肿瘤专业委员会常委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委

M. D.Anderson 医院访问学者

 

秉承大医精诚的职业理念，博极医源，精勤不倦，从事肿瘤内科临床工作20余载。师从中国肿瘤内科学泰斗孙燕院士，致力于肿瘤药物治疗的耐药性研究，对难治性转移性肿瘤有较高造诣；专长于乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤和软组织肉瘤等。曾荣获中华医学科技奖、中国抗癌协会科技奖及北京市科学技术奖等多项奖项，参编《抗肿瘤药物手册》、《临床肿瘤内科手册》《国家药品处方集》、《乳腺癌靶向治疗原则与实践》、《乳腺癌》、《黄芪》等多部肿瘤学专著，为中华人民共和国卫生行业标准《恶性肿瘤患者膳食指导》主要起草人之一