编者按：鹭岛潮起，金风帆扬。第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于9月18-22日在厦门国际会议中心隆重召开，国内外临床肿瘤学领域的专家学者齐聚厦门，共襄盛举。来自北京大学肿瘤医院的郭军教授在创新药物专场做了“Randomized phase II study of nab-paclitaxel and carboplatin combined with endostatin versus paclitaxel and carboplatin as salvage therapy after failure from anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma ”的报告。会后，《肿瘤瞭望》就黑色素瘤研究领域相关问题特地采访了郭军教授。
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郭军教授
《肿瘤瞭望》：郭教授您好，自2006年首个PD-1临床试验启动到现在已逾10年，临床中也发现了PD-1耐药的情况，请您谈谈其耐药机制和耐药后的诊疗策略有哪些？
郭军教授：目前国内已有大量关于PD-1的临床实验，并且也已经有几种PD-1批准上市，所以大家的关注点主要集中在哪些肿瘤对PD-1敏感，不同肿瘤治疗效果，如何通过联合用药的方式提高PD-1的疗效等。但是国内外专家也都注意到了一个共同的问题：对于黑色素瘤PD-1治疗失败以后应该怎么办？针对这个问题，国际上也做过许多探究，例如在PD-1治疗失败以后使用CTLA-4单抗、BRAF/MEK抑制剂等，以及通过将PD-1与T-Vec溶瘤病毒联合治疗来改善患者的临床症状和延长生存期等等。而这个问题我们目前也正在研究探索中。
黑色素瘤可发于粘膜和肢端皮肤，由于黏膜黑色素瘤相对皮肤黑色素瘤对化疗更为敏感，而且目前临床一线化疗药物与白蛋白紫衫醇的联合治疗效果好；另外一方面，临床实践中PD-1治疗失败的例子不少，在对其进行总结后我们也开展了白蛋白紫杉醇联合卡铂或蒽环对于PD-1治疗无效粘膜黑色素瘤患者的探索。在今年的ASCO年会上也报道了白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐单抗联合治疗黏膜黑色素瘤的疗效显著，因此我们也很有信心进行这项临床实验。
《肿瘤瞭望》：您在本次CSCO中介绍了黑色素瘤PD-1耐药后使用白蛋白紫杉醇联合卡铂+抗血管生成药物对比紫杉醇联合卡铂的疗效对比情况，该研究结果有怎样的临床指导意义，未来对PD-1耐药后的解救治疗我们会有哪些探索计划？
郭军教授：目前对于PD-1治疗失败的病人来说，并没有标准的治疗方法。我们也只是在进行探索，也许还有更好的治疗方案。就它对临床实践的意义而言，这项研究结果实现了在目前现有的条件下能够提供一种效果较好的PD-1无效的替补治疗方案，而且是肿瘤内科医生非常熟悉的、可行易行的方法。它能使患者的病情在这段时间内趋于稳定，也许之后患者可以对PD-1治疗重新豁免。我们的这项关于PD-1治疗黑色素瘤无效后的临床实验研究应该是目前国内首次提出；临床上也缺乏这方面的循证医学证据，因此需要更多的摸索和研究。我相信未来会有更好的办法来治疗这类患者。
《肿瘤瞭望》：您的研究团队近期在JCO上发表的一项研究表明，免疫联合靶向（PD-1联合EGFR）一线治疗粘膜黑色素瘤达到了非常好效果，请您介绍下本研究，并谈谈该研究有哪些亮点以及它在未来黑色素瘤的治疗格局中将有什么变化？
郭军教授：目前国内关注点在于如何进一步地提高PD-1的疗效，国外内医疗都进行了许多尝试，包括与贝伐单抗等VEGF抑制剂联合以及与免疫检查点抑制剂的联合（LAG-3、TIM-3等）、新型白介素(NKTR)联合等。目前临床上公认的确实有疗效的是PD-1与TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的联合。比如在肾癌治疗上阿昔替尼/乐伐单抗与PD-1联合具有显著的疗效，并且已被写入指南。日前FDA刚批准了乐伐单抗+PD-1单抗的治疗，源于它对肝癌具有突破性的疗效。所以我们的这项研究是建立在之前研究的基础之上，将阿昔替尼联合PD-1单抗应用于黏膜黑色素瘤。对于黏膜黑色素瘤来说，国内外除了化疗外尚无其他有效的办法，且黏膜黑色素瘤总体BRAF突变率非常低，所以BRAF抑制剂靶向治疗的范围也非常窄；而化疗只有5%左右的有效率，即使白蛋白紫杉醇联合卡铂的有效率也只有10%左右。而且不管是进口的还是国产的PD-1单抗，单药治疗黏膜黑色素瘤的临床有效率最多也不超过13%，远远不能满足临床需求，因此这是一个亟待解决问题。
由于粘膜黑色素瘤相对皮肤黑色素瘤血供更加丰富，而VEGF这一类的TKI能够作用于富血供的肿瘤；同时它与免疫检查点抑制剂对局部肿瘤微环境具有较强协同调节作用；且粘膜黑色素瘤TMB较低，提示其免疫原性相对较弱，这可能跟VEGF、PDGF这些细胞因子有关。基于上述几点，我们采用了阿昔替尼联合PD-1用于黏膜黑色素瘤治疗并对其进行研究探索，但结果却非常的惊人，患者总体客观有效率达到了60.6%。前年在ASCO大会上报道了初步结果以后，美国的同道们也尝试采用我们的方法治疗黏膜黑色素瘤，都得到了非常好的结果，甚至有几例达到了病理pCR。因此我们的尝试也得到了美国同道的极大认可，获得非常高的评价。这也是我们能够迅速被JCO接收并发表的主要原因之一。
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