肝细胞肝癌（HCC）是一种血管生成丰富的肿瘤。目前，大部分正在进行III期临床试验的HCC治疗药物均作用于抗肿瘤血管生成环节。然而，尚未找到一种药物，其疗效可优于索拉非尼（sorafenib），或在索拉非尼经治且已进展的患者中显示出治疗优势，包括一线药物sunitnib、brivanib、linifinib，二线药物brivanib、ramucirumab。因此，此类药物看似对于HCC的治疗已达到一个平台，无法再有提高。如何选择患者才能使疗效最大化是我们当前面临的难题。

　　作用于诱导血管新生环节

　　1.Lenvatinib

　　该药具有多重作用靶点，是口服小分子酪氨酸激酶抑制剂， VEGFR-2、VEGFR-3强效靶向治疗药物，同时还是VEGFR-1、FGFR1、PDGFR靶向治疗药物。

　　2011年，日本与韩国联合进行了lenvatinib的I期、II期临床试验。其中，I期临床试验在日本进行，共纳入6例Child-Pugh A级（5~6分）患者（中等程度肝硬化）和6例Child-Pugh B级（7~8分）患者进行药物剂量耐受性试验。在确定了推荐剂量后，日本与韩国联合进行II期临床试验，共纳入Child-Pugh A级患者46例。结果，治疗后36例患者显示肿瘤缩小，疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）、不可评价（NE）分别为7例、21例、15例和3例，平均进展时间为7.5个月（IRR评估法），总生存期为18.3个月。在II期临床试验阶段，治疗相关不良事件总发生率>25%，其中高血压35例（76.1%）、手足口综合征28例（60.9%）、厌食25例（54.3%）、蛋白尿24例（52.2%）、血小板减少23例（50%）、疲劳22例（47.8%）、腹泻16（34.8%）、喑哑16例（34.8%）、粒细胞减少16例（34.8%）、恶心15例（32.6%）、便秘14例（30.4%）、外周组织水肿14例（30.4%）、脸部潮红12例（26.1%）。

　　目前正在进行III期临床试验，采用随机对照研究，共纳入患者940例，按1:1随机分为lenvatinib组与索拉非尼组，lenvatinib组基线体重>60 kg的患者用量为12 mg/qd、用药4周，体重<60 kg的患者用量为8 mg/qd、用药4周；索拉非尼组患者用量为400 mg/Bid、用药4周。纳入标准：①确诊为HCC，②未行肝切除术，③BCLC B期或C期，④Child-Pugh A级，⑤ECOG评分为0或1级，⑥按mRECIST标准至少存在一个靶点损伤。按地区、MVI、ECOG评分、体重等条件分层，首要终点事件为总体生存率。

　　2.Regorafenib

　　口服小分子多激酶抑制剂，VEGFR-1/2/3、TIE2、PDGFR、RET抑制剂。该药已在欧洲、亚洲进行了多中心II期临床试验，纳入患者均为索拉非尼治疗后且已进展的HCC患者。主要终点事件为药物安全性和耐受性，次要终点事件为药物的有效性，包括至疾病进展期（TTP）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。结果显示，regorafenib治疗后，SD 25例（69.4%）、PD 5例（13.9%）、PR 1例（2.8%）、不适用5例（13.9%），疾病缓解率72.2%，总体有效率2.8%。不良事件主要为：手足皮肤反应19例（53%）、腹泻19例（53%）、疲乏19例（53%）、甲状腺功能减退15例（42%）、厌食13例（36%）、高血压13例（36%）、恶心12例（33%）、喑哑10例（28%）、便秘9例（25%）、头痛7例（19%）、体重减轻7例（19%）、蛋白尿6例（17%）、口腔黏膜炎5例（14%）、呕吐5例（14%）。中位TTP为131天，3个月PFS率为65%，6个月PFS率为44%，中位OS为419天，3个月OS率为88%，6个月OS率为79%。

　　目前正在进行III期临床试验，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入患者为索拉非尼治疗后PD的HCC患者。

　　作用于持续增殖信号环节

　　HGF/c-MET信号通路在肝细胞增殖中扮演重要角色，有文献报道表明一些HCC患者cMET表达增高，在临床前研究中HGF的表达与cMET的激活能诱导肿瘤的增大，并与不良预后相关。SHARP研究也报道了HGF的增高也与索拉非尼疗效欠佳相关。

　　1.Tivantinib

　　为口服的高选择性、非ATP竞争性抑制剂，临床前研究数据证明其能抑制cMET合成与HGF诱导的cMET激活，可以与索拉非尼协同应用。体外及活体试验中均显示出抗肿瘤增殖活性。该药物已进行了II期临床、多中心、随机、对照试验，共纳入107例经1周期系统治疗失败的未行肝切除HCC患者，ECOG评分<2，主要终点事件为TTP，次要终点事件为DCR、PFS、OS、ORR及安全性。将患者随机分为三组，分别接受tivantinib 360 mg/Bid（38例）、tivantinib 240 mg/Bid（33例）、以及安慰剂（36例）治疗。结果，tivantinib治疗组的中位TTP为1.6个月，中位OS为6.8个月，疾病控制率为44%，不良事件46例；安慰剂组中位TTP为1.4个月，中位OS为为6.2个月，疾病控制率为为31%，不良事件26例。

　　2.Cabozantinib

　　为口服小分子cMET、VEGFR、RET抑制剂，该药对多种类型肿瘤有抗肿瘤活性，近来的研究证明对晚期甲状腺癌亦有作用。在cMET增高导致的HCC患者中进行体内试验的结果表明，索拉非尼经治患者（21例）组中位PFS为5.2个月，未经索拉非尼治疗的患者（20例）组中位PFS为4.2个月，中位PFS为4.4个月，中位OS为15.1个月，不良事件26例。目前，该药正在进行随机双盲III期临床试验。

　　作用于肿瘤促进炎症与肿瘤侵袭转移环节

　　1.Ly2157299

　　为小分子TGF-βR1抑制剂，临床前研究提示该药能阻断肿瘤的转移与、侵袭及血管生成。该药的II期临床试验评估了两种剂量（160 mg/d vs. 300 mg/d）治疗AFP升高HCC患者的安全性和有效性。结果显示，TTP为12周，不同剂量组疗效无区别，但AFP、TGF-β降低的患者疗效更好。常见不良反应为粒细胞减少、疲乏。目前最新的研究（Faivre et al. 2014）显示，TTP与OS分别为18.6周与93.1周。

　　2.NVP-BGJ398

　　是一种选择性Pan-FGFR抑制剂，正在进行临床研究，纳入患者55例，剂量为口服125 mg/d，共用药21天。首要终点事件ORR，次要终点事件为PFS、DCR、BOR、OS、PK以及安全性。

　　作用于免疫逃逸环节

　　抗PDL1药物，如pembrolizumab，经RECIST标准评价，82%的PDL1阳性肿瘤患者和100%PDL1阴性肿瘤患者对该药有应答。此外，还有抗PD1药物，如nivolumab、lamborlizumab；抗CTLA 4药物，如lpilumimab、tremelimumab等。

　　总结

　　目前，抗血管生成药物治疗HCC或许已不是唯一途径，已有更多作用于肿瘤生物学过程及其他关键环节的药物在临床研究中体现出了良好的治疗优势。在这些新药中，cMET靶向治疗药物正在等待获得批准；作用与肿瘤免疫逃避环节的新药显示出在治疗实体瘤上具有相当大的潜力，值得进一步评估。此外，TGF-β可以作为靶向治疗药物疗效评价的分子学标志物，但尚有待随机研究证实。未来，我们需要加强预后相关指标的研究，使更多的患者受益。