赫捷院士

 

中国医科院肿瘤医院赫捷院士在《中国癌症流行趋势即防控工作进展》报告中分享了我国最新癌症流行情况。主要包括以下几个方面：

 

详细介绍了我国最新癌症发病率和死亡率：中国2015年癌症发病情况累计392.91万人，其中，男性发病前几位主要是肺癌、胃癌、肝癌及结直肠癌，女性主要是乳腺癌、肺癌、结直肠癌及甲状腺癌。根据Globocan 2018数据显示，中国癌症发病约占全球23.7%，标化发病率201.7/10万，位居全球癌症发病率的68位，发患者数全球第一。2015年中国癌症死亡人数为233.76万人，男性死亡前几位主要是肺癌、肝癌、胃癌及食管癌，女性主要是肺癌、胃癌、肝癌及结直肠癌。中国癌症死亡约占全球30.2%，标化死亡率130.1/10万，居全球第12位，死亡人数全球第一。中国癌症谱正在发生变化，肺癌、结直肠癌快速上升，肝癌、胃癌居高不下。

 

介绍了我国目前防癌控癌的主要工作，包括国家级省级癌症中心逐步成立；建议肿瘤登记及监测随访网络基本建成；加强癌症筛查级早诊早治工作广泛开展；广泛宣传防癌控癌知识宣传等。

 

 

陆舜教授

 

上海市胸科医院陆舜教授就《肺癌免疫治疗生物标志物的研究进展》这一议题为我们梳理了免疫治疗探索生物标志物这条路上的收获。不同于靶向治疗有明确的驱动基因这一靶点，免疫治疗生物标志物的选择是多样的，可针对肿瘤抗原、肿瘤微环境、炎症及宿主环境等。

 

陆教授介绍了肿瘤标志物在寻找合适人群、治疗效果预测、肿瘤假性进展及超进展等方面的进展：

 

寻找合适人群： PD-L1目前已经证实与帕博利珠单抗疗效相关的重要标志物，Keynote 024证实在PD-L1表达≥50%的患者中，免疫单药治疗优于化疗，因此PD-L1的高表达可作为帕博利珠单抗单药治疗人群的筛选指标；此外，TMB是不得不提的一个生物标志物，TMB和新抗原有关，有研究认为TMB与PD-1/ PD-L1治疗的ORR有关，但是TMB和PD-L1的表达没有明显的相关性，Checkmate 026研究认为TMB预测免疫治疗临床获益优于PD-L1表达水平，Checkmate 568和Checkmate 227均提示TMB是预测双免疫治疗效果的重要预测指标，因此，TMB是目前免疫治疗中较为重要的仍需探索的标志物。

 

治疗效果方面：浸润淋巴细胞被证实和免疫治疗效果有关，可通过影像学AI预测肿瘤中浸润淋巴细胞程度；此外，CD8、CD4被证实和帕博利珠单抗持久响应有关；肠道菌群多样性可与免疫治疗效果有关，在恶性黑色素瘤和肺癌等肿瘤中被证实；错配修复（MMR）导致微卫星不稳定性（MSI），具有MSI的肿瘤具有更高的PD-L1表达，但是其在肺癌中的发生率非常低。此外，抗生素的使用与PD-1/ PD-L1抑制剂疗效呈现负相关，HLA的杂合缺失影响新抗原呈递，进而影像免疫治疗的应答。

 

免疫治疗假性进展及超进展方面：外周血ctDNA的动态变化可用来识别假性进展，目前已知的与超进展相关的生物标志物为MDM2/MDM4扩增。陆教授指出，未来的发展方向是多个组学、生物标志物结合指导精准化免疫治疗。

 

 

王长利教授

 

天津医科大学附属肿瘤医院王长利教授介绍了《免疫治疗在肺癌围手术期的前景和困惑》。王教授的演讲内容主要包括以下几个方面：（1）非小细胞肺癌新辅助免疫治疗前景；（2）非小细胞肺癌新辅助免疫治疗困惑。

 

早有研究指出，I期NSCLC肿瘤组织已经存在免疫抑制微环境，因此，免疫的早期介入对新辅助治疗势必会有一定的作用。目前已经开展的免疫新辅助/辅助治疗研究很多，其中包括单药治疗，免疫与化疗联合、与免疫联合，也取得了初步的令人可喜的成果。其中，Checkmate 159研究证实，纳武利尤单抗新辅助治疗病理缓解率高，且中位随访34.6个月后，尚未达到PFS及OS。因此，免疫新辅助治疗前景乐观。

 

但是，这条路上仍存在很多困惑，例如，怎么疗效评价？如何提高疗效？假性进展鉴别？王教授结合自己的实践经历，为我们进行了解答。不同于晚期肿瘤效果评估的金标准OS，在免疫新辅助治疗方面，病理缓解率可作为主要的研究终点之一。新辅助化疗时代，MPR可有效预测OS和DFS延长，新辅助免疫治疗时代，NEOSTAR研究发现RECIST评估的疾病缓解与MPR呈正相关，其能否预测DFS和OS，需要更长时间的随访验证。LCMC3、NEOSTAR等研究均指出，PD-L1与MPR有一定的相关性，但是与TMB相关性不明确。LCMC3 Biomarker探索研究也未发现基因突变与MPR显著关联，且EGFR/ALK+患者的病理缓解可达40%~50%，这也许提示着我们早晚期肿瘤免疫治疗效果存在差别，也可能是小样本量研究的结果偏差，都需我们进一步探讨。目前，免疫联合治疗如火如荼，在新辅助免疫治疗中也是如此，免疫联合化疗，联合免疫治疗等都可改善MPR。其中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可与T细胞浸润增加、多样性和反应性增加有关。NEOSTAR研究中有患者出现淋巴结免疫细胞活化（NIF），患者可表现为明显的影像学淋巴结进展，但病理检查为肉芽肿，此时，若不能及时鉴别假性进展，则可能失去潜在生存获益机会。

 

王教授最后总结，新辅助免疫治疗病理缓解率高，安全且没有明显增加手术难度，前景乐观，但是困惑仍有很多，需要大样本的Ⅲ期临床试验验证以及长期生存获益随访等。

 

 

程颖教授

 

吉林省肿瘤医院程颖教授为我们梳理了《小细胞肺癌治疗进展》，主要围绕以下几个方面：免疫治疗、抗血管治疗、新型化疗药物以及分子分型。

 

（1）免疫治疗奏响SCLC治疗变革乐章：Checkmate 032研究使得纳武利尤单抗率先实现SCLC三线治疗突破，其ORR为11.9%，中位持续响应时间高达17.9个月；紧接着Keynote 028研究中证实，帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性的复发SCLC，其ORR可高达33.3%，PFS为1.9个月，OS为9.7个月；在未经PD-L1选择的患者中，Keynote 158研究告诉我们，帕博利珠单抗治疗非选择的复发SCLC的ORR 为18.7%，中位PFS为2.0个月，OS为8.7个月，随后研究者将keynote028和158研究中三线及以上治疗患者进行了汇集分析，发现帕博利珠单抗三线及以上治疗SCLC的ORR为16%，应答持续时间超过18个月，中位PFS 和OS分别分为2.0个月和7.7个月。因此，帕博利珠单抗成为SCLC三线治疗生力军。Impower133研究结果振奋人心，证实Atezolizumab联合化疗一线治疗ED-SCLC可较化疗延长2个月的生存，且安全性良好，基于此，FDA批准Atezolizumab联合卡铂/依托泊苷一线治疗ES-SCLC的适应证。CASPIAN研究证实Durvalumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC显著改善OS，因此，FDA授予Durvalumab的SCLC孤儿药地位；目前，我国国产免疫治疗抑制剂一线的研究多数正在进行，我们期待结果。

 

（2）抗血管治疗（安罗替尼）惊艳后线治疗的中国选择：贝伐单抗联合化疗一线治疗SCLC未能带来明显获益，然而，ALTER1202研究告诉我们，安罗替尼治疗三线及以上SCLC可带来4.1个月PFS和7.3个月OS，因此，2019 CSCO指南将安罗替尼作为SCLC后线治疗选择。

 

（3）新型化疗药物（PMO1183）二线治疗的破晓之光：Lurbinectedin（PMO1183）为海鞘素衍生物，RNS聚合酶Ⅱ的抑制剂，能够调节肿瘤微环境，诱导单核细胞凋亡，影响炎症因子和VEGF的产生。2019 ASCO 初步展示其Ⅱ期研究结果，其PFS为3.9个月，OS为9.3个月。联合治疗三期研究仍在进行。

 

（4）分子分型，精准治疗SCLC：根据4个关键的转录因子（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1）表达的差异可有四种亚型，不同亚型预后和对治疗的应答、免疫环境和微环境等存在差异，因此，深入研究找到合理的靶向治疗方法，改善SCLC治疗临床结局是我们后续的努力方向之一。程院长最后总结，免疫治疗改变SCLC治疗格局，成为三线、一线治疗新的标准，安罗替尼是SCLC后线治疗的选择，新型化疗药物是不可缺少的基石，分子分型探索初露曙光，精准治疗成为可能！

 

 

周彩存教授

 

上海市肺科医院周彩存教授为我们介绍了《晚期非小细胞肺癌免疫研究进展》。主要围绕以下几点：（1）免疫治疗在mNSCLC和鳞癌患者中的进展；（2）免疫治疗联合抗血管治疗在肝转移患者中的效果。主要内容如下。

 

（1）免疫治疗的出现让肺癌5年生存率一再刷新

 

纳武利尤单抗长期生存随访发现，5年OS率高达16%，帕博利珠单抗一线治疗5年生存率为23.2%，后线用药15.5%，且毒副作用不会随着时间的延长而新发或累积。这些都提示者我们，在以后的临床试验设计的时候，5年生存率有望被作为新的研究终点。Keynote 189研究提示，化疗联合帕博利珠单抗较化疗显著改善患者的生存，两治疗组的1年OS率分别为70.0% vs. 48.1%， HR=0.56。在PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者中，怎么抉择呢？ Keynote 024研究中，帕博利珠单抗和化疗组1年OS率分别为70.3% VS 54.8%， HR=0.63；Keynote 042研究，帕博利珠单抗和化疗组的2年OS率分别为 44.7% vs. 30.1 %，HR=0.69。Keynote 189研究中，2年的OS率为51.9% vs. 39.4%，HR=0.59。这几项HR和OS提示我们，在高表达患者中，帕博利珠单抗单药治疗也许足够了。在后续的交叉治疗中，PFS2也提示帕博利珠单抗联合化疗在一线、二线治疗中均可获益，其一线治疗获益最佳。

 

（2）免疫治疗联合抗血管治疗在肝转移患者中显奇效

 

联合治疗道路上，三药联合还是四药联合好呢？Impower 150给了我们答案。Atezo联合贝伐单抗和化疗较贝伐单抗和化疗组改善患者的OS和PFS，其中，肝转移亚组中更是如此。Keynote 189亚组分析也证实化疗联合免疫较化疗可以改善肝转移患者的生存。Keynote 407为类似于189的鳞癌研究，中期分析提示化疗联合帕博利珠单抗较化疗显著改善患者生存，在PD-L1低表达和高表达患者中均是如此。Impower 131研究证实Atezo联合化疗较化疗改善患者的PFS，但是，OS未见获益。但是，在PD-L1高表达的患者中，化疗联合Atezo较化疗改善患者患者的生存。

 

周教授最后总结道，在免疫治疗时代，5年生存率成为可能，在PD-L1≥50%的患者中，帕博利珠单药治疗是合适的，免疫联合免疫治疗在高TMB患者中可改善患者PFS，抗血管联合免疫治疗可为肝转移患者带来获益！