编者按：在围绕胃癌靶向治疗的攻坚战中，从病理检测到药物治疗的全程中，如何凝聚多学科力量，制定最优策略？近日，在“中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会&肿瘤靶向治疗专业委员会2019学术年会-暨广州医学创新论坛”会议上，《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心胃胰外科李元方教授、四川大学华西医院腹部肿瘤科邱萌教授、中山大学肿瘤防治中心病理科张惠忠教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院消化肿瘤科邱红教授，从多学科角度共同探讨胃癌靶向治疗，为我们献上一场多学科博弈胃癌靶向治疗的讨论。
左起: 李元方教授、邱萌教授、张惠忠教授、邱红教授
李元方教授：在胃癌的治疗中，靶向治疗在十年间有着非常重要的进步，但在实际临床应用中可能存在一些问题和困惑，希望通过多学科讨论能让大家有更深刻的认识和了解。首先请教邱萌教授，靶向治疗是HER2阳性胃癌的重要治疗方式，请您谈一下，我们该如何进行治疗以及如何选择这一类人群呢？
邱萌教授：胃癌作为中国的特色疾病，目前在精准治疗方面，HER2检测及抗HER2治疗的价值非常重要。多年以来，HER2检测经过了临床医生、病理科医生及内镜医生的磨合，已经越来越广泛地应用于临床。通过术前胃镜的小标本检测、术后标本的检测以及晚期病人指导治疗时的检测等多个时间点的检测，不仅能够帮助我们检测胃癌HER2生物标记物，并且对于一些非转移性肿瘤手术患者的预后判断以及体现肿瘤生物学特征可能也有一定帮助。HER2检测是否可以提示一些不良预后的特征以及未来是否能够在非转移性肿瘤中指导术后治疗，还需要更进一步的研究；但可以肯定的是，在转移性肿瘤中，HER2作为精准治疗的靶点筛选而指导胃癌治疗，已经成为目前胃癌精准治疗的一个最成功的典范。
此外，基于目前的指南共识，包括NCCN、ESMO和CSCO等国内外指南都推荐：在胃癌诊疗中，HER2检测对一线治疗的选择是非常重要的。所以我们呼吁，HER2检测应该广泛开展，尽早地在诊断初期就进行，这是我对胃癌HER2标志物及治疗重要性的一个考虑。
李元方教授：邱萌教授刚才提出一个很重要的问题，所有靶向治疗的一个重要基础就是精准检测。我们可以看到在各大指南中其实都对HER2的检测流程、判读标准都有非常严格的规范，如何提高检测的准确性也是一个很关键的问题。请教一下张惠忠教授，您作为病理学专家是如何看待这个问题的，有什么建议可以给到我们临床医生以及病理科医生？
答
张惠忠教授：HER2检测在各个检测机构，包括国内外，阳性率差别非常大。在ToGA研究中，HER2阳性率是16.6%，在国际多中心的HER-EAGLE研究中，中国有11家中心参加，中山大学肿瘤防治中心也是参与中心之一，11家中心的阳性率是12%，与其他国家的胃癌HER2阳性率存在差异。为什么有这样的差别呢？其中影响的因素较多，在检测的过程中，主要是这关键几点：
1. 标本的前处理。对于大体标本来讲，我们要切开、固定，而且要及时固定，建议的时间一般是在半个小时之内，有时候因其他因素影响，也应该在一个小时之内进入到固定液。
2. 检测过程中质量的控制。要选择好阳性对照，并注意时间和室内的质控。
3. 检测标本的选择。其中包括小标本和手术标本。一般来讲，小标本的固定，前处理相对比较好。手术标本因为肿瘤的异质性，所以有些单位建议用两块组织以提高肿瘤HER2检测的阳性率。
4. 结果的判读。不同医生之间的检测结果判读有一定的主观性，也有一定的差别，对标准掌握的度也不一样。对于检测结果的精准判读是非常重要的，所以一定要对医生进行培训。另外，建议对小标本以及复发或者转移的肿瘤都进行检测，提高检测的阳性率。
李元方教授：我们可以看到，整个HER2检测过程都是非常重要的，特别是晚期患者的检测，如果是HER2阳性患者，他们的晚期一线治疗方案只有赫赛汀，这是非常重要的一个治疗方式和手段。
作为一名外科医生，我们在临床中常会遇到很多问题，可能张老师也有同感。对于胃癌来讲，很多医院在初始诊断的时候，并不检测HER2，而是在手术之后用手术标本去诊断HER2，虽然这已经是一个很大的进步，但是抗HER2治疗的适应症在逐渐拓展，除了晚期一线的患者以外，一些围手术期的治疗也取得很好的效果。国外很多前瞻性的随机对照研究，已经体现出抗HER2的作用，比如说HER-FLOT研究显示，曲妥珠单抗联合FLOT方案的病理完全缓解（pCR）率达23%；而在NEOHX研究中，曲妥珠单抗联合XELOX方案的18个月DFS率达到了71%。这个数据在西方国家也是非常好的一个效果。所以我作为一个外科医生的建议是：我们应该让可切除的胃癌患者，在手术治疗之前就能得到一个明确的诊断，这也能给这些患者带来一个更好更合适的治疗方式的选择。
下面请邱红教授谈一下中国目前的HER2检测状况，中国是一个非常特殊的地域，结合东西方的差异和特点，我们中国现状如何？还有您对我们临床工作者该如何提高HER2检测有怎样的看法？
邱红教授：从现有的临床研究数据来看，HER2是胃癌领域唯一一个明确治疗靶向治疗药物选择的靶标。HER2检测不单是在晚期，对于围手术期的这部分病人，明确靶标的存在与否，对病人的治疗、最终的获益以及医生能够提供的选择有非常重要的帮助。
我们可以看到，无论是CSCO、NCCN或者ESMO指南，都把HER2检测作为一线推荐。但遗憾的是，目前从中国的一些回顾性的病理样本中发现，在中国的HER2检测现状仍需改善。第一点原因可能是很多医生对HER2在胃癌领域的认识没有乳腺癌领域深入。我们医院有时候收到胃癌病人给我们的病理报告，无论是内镜还是外科都认为能够下诊断，得出淋巴结转移的情况就够了，很多病人并没有做HER2检测，我们为使得这部分病人入组临床实验，又要把原来的标本重新调回来，这是目前实际存在的一个普遍性问题。在临床中我们还面临着以下几个问题：大标本检测有待改善，小标本检测重视度有待加强，转移灶标本送检率、复检率均有待提高。
在大标本检测方面，外科医生在固定方面可能存在一些不足。要提高目前的检测现状，外科医生和病理科医生需要加强沟通，如怎么样在手术的时候尽早让标本投入到充分的固定液里面；由于在胃癌中HER2的异质性比在乳腺癌中更明显，多点检测也会提高检测的阳性率。
在小标本检测方面，很多内镜医生对HER2检测可能不够重视，认为内镜只要定性就够了；但实际上我们反复跟消化内科医生沟通希望他们多取几块标本提高这部分病人的HER2阳性检出率。
再者是在转移灶标本送检方面，我们在以往的一些调查中发现胃癌如果转移到肝脏上面，肝转移灶的HER2阳性率比原来会更高一些，所以对于这类既往确诊了胃癌，但后来出现转移的病人，如果医生的再送检意识有所提高，也能提高HER2阳性的准确率。
最后是复检方面，实际上在HER2检测IHC2＋的病人里面，可能有将近一半左右的病人是真正通过IHC2+中FISH检测是阳性的，但是在中国这部分病人再次送检的比例并不高。所以对这部分HER2免疫组化是“2+”的病人，提高它的再次送检率，对提高HER2阳性的比例也是非常重要的。
HER2不仅对治疗有指导作用，对预后也有判断作用。例如对于早期胃癌，它是一个不良的预后因素。我们在进行HER2检测时需要判断，哪些人相对而言阳性率比较高，比方男性或者Lauren分型里的肠型，还有靠近贲门的上1/3的胃癌，阳性率会相对较高。HER2在晚期胃癌的预后预测必须结合其他的因素一起来看：HER2阴性、Lauren分型是肠型的患者愈后最佳；HER2阳性、Lauren分型是弥漫性的愈后最差。所以对这部分病人，我们需要明确它的HER2状态，为病人争取最佳的OS获益是最重要的。
专家简介
李元方
中山大学肿瘤防治中心
副主任医师，医学博士
广东省抗癌协会胃癌专业委员会委员兼秘书
广东省抗癌协会胃癌青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会青年委员会委员
中国医师学会肿瘤外科青年委员
研究专长：胃癌综合治疗及分子分型的研究
邱萌
四川大学华西医院腹部肿瘤科 主任医师，教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委常委，抗肿瘤药物安全委员会委员，结直肠癌专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤分会青委副主委
中华医学会肿瘤分会结直肠癌学组委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会、肿瘤支持治疗专委会、大肠癌专委会青委委员
中国医师协会外科分会MDT专委会委员
中国抗癌协会胃癌CGCA内科学组委员
四川省肿瘤学会理事，结直肠癌专委会副主委
四川省抗癌协会大肠癌专委会、肿瘤癌痛治疗专委会常委等
张惠忠
中山大学肿瘤防治中心病理科副主任
博士/副主任医师/硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会胃癌中青年协作组（学组）委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国医师协会广东省医师病理分会委员
邱红
华中科技大学同济医学院附属同济医院
教授，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会副主任委员
CSCO青年委员会委员
CSCO药物安全委员会委员
CSCO肝癌委员会委员
CSCO胰腺癌委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养学会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业会常委
世界华人肿瘤医师协会放射治疗肿瘤学协作组执行委员会常委
湖北省抗癌协会癌症康复及姑息治疗委员会常委兼秘书
武汉市医学会放疗专业委员会委员
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