中国是“胃癌大国”，全球胃癌患者有近一半在中国。相比同为胃癌高发地带的日本和韩国，中国胃癌患者的总体五年生存率却低得多；而详细来看胃癌各个分期患者的五年生存率，东亚各国差别却并不大。如何得以解释这一现象？归因在早期诊断率。中国胃癌在筛查和早诊方面的整体情况较薄弱，临床上发现的胃癌多为局部晚期或晚期，而晚期胃癌患者的五年生存率通常在5%以下[1]。

 

除了高发病率令人忧心，胃癌的高度异质性也使其系统性治疗进展相对缓慢。早中期胃癌通过手术和辅助治疗可以取得不错的治疗效果。晚期胃癌的治疗仍以化疗为主，而目前有成效的胃癌靶向治疗集中在抗人表皮生长因子受体-2（HER2）和抗血管内皮生长因子（VEGF）通路，尽管靶向药物用于胃癌各线治疗的研究从未间断，但结果却不尽人意。

 

如何提高晚期胃癌患者的治疗效果，为他们带来更多治疗选择，这是当下面临的巨大挑战。已在多个瘤种中大放异彩的免疫疗法能否推动胃癌治疗的发展是眼下的关键。

 

东西方人群的胃癌存在显著差异，例如，胃癌在欧美国家发病率较低，且其胃癌病例多数是近端胃癌，而东方高发的胃癌以远端胃癌为主体。疾病的东西方差异决定了临床试验需要为亚洲及中国患者“量体裁衣”。不同于后期其他很多免疫治疗的研究都纳入了欧美人群，Ⅲ期ATTRACTION-02研究入组的胃癌患者都是亚洲人群。

 

试验结果显示，纳武利尤单抗能为亚洲胃癌患者带来生存获益，其也是迄今唯一证实能为中国胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂：

 

ATTRACTION-02研究纳入493例（日本226例、韩国220例和台湾47例）二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌患者，2:1随机分组接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。

 

纳武利尤单抗组表现出更长的中位总生存期（OS），2年OS率是对照组的三倍（10.6% vs. 3.2%），显著降低患者的死亡风险达38%，且具有良好的安全性。亚组分析发现最佳疗效为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中位生存期长达26.6个月[2]。

 

一直以来，晚期胃癌的末线治疗始终缺乏有效的方案，纳武利尤单抗在胃癌三线临床试验中显示出的有效性和安全性已为胃癌治疗带来突破性进展。

 

不积跬步无以至千里，以ATTRACTION-02研究作为起始点，初步确立PD-1抑制剂在胃癌末线治疗的地位之后，未来才能进一步向二线、一线以及围手术期进军。目前，多个PD-1药物已被国内外指南推荐用于晚期胃癌三线治疗。

 

“

 

沈琳教授：对于现有的胃癌治疗，单药化疗药物、靶向药物有效率都不高，而一二线都用完了之后，三线以后更不可能再有合适的治疗药物，所以这之中有很多的局限性。即便如此，ATTRACTION-02研究还是显示出了非常大的进步。毕竟万事开头难，没有这个队列，没有这样的实验，那我们就永远不会涉足胃癌患者的免疫治疗。

 

但胃癌免疫治疗发展至今，PD-1抑制剂在现实世界的应用依旧面临着一些局限，这使得研发者的目光聚焦在以下两个方面：

 

尽可能地提高免疫治疗的疗效，寻找最合适的联合治疗策略；

 

考虑到胃癌的每一种分型人群数量都较小，免疫治疗研究致力于找到更为精准的获益人群筛选标准

 

”

 

I/II期、多中心、开放标签研究CheckMate-032证实了纳武利尤单抗单药以及“IO+IO”免疫联合方案用于胃/胃食管结合部癌二线及后线治疗的疗效和安全性[3]。患者随机分配到三个治疗组：

 

纳武利尤单抗3 mg/kg（N3）

 

纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg（N1+I3）

 

纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg（N3+I1）

 

研究结果显示，疗效最优组合N1+I3组的客观缓解率（ORR）为24%。进一步通过亚组分析可见，该组合PD-L1阳性（≥1%）亚组人群的ORR可达40%，其MSI-H亚组人群的ORR更可高达50%。

 

不过，由于CTLA-4抑制剂的作用机制发生在免疫调节的活化阶段，主要表达于淋巴结，而非肿瘤微环境，需要更注重不良反应的管理与控制。当其与PD-1抑制剂联合应用时更需注意剂量调整，在疗效实现1+1的同时避免叠加产生的不良反应。

 

“

 

沈琳教授：目前在国际上，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗用于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）型实体瘤患者的有效率超过50%，且安全性良好。故其用于胃癌探索，是发展的必然进程。

 

尽管目前研究者对于免疫治疗的了解并不全面，但仅仅择优应用其部分特色就已经实现了巨大突破，比如得益于免疫治疗的生存拖尾效应，临床中可以看到，即便有些患者停药后依然可以做到肿瘤持续稳定不进展，取得实际有效的生存获益。

 

”

 

对于HER2阴性的胃癌患者，目前的一线治疗选择只有化疗，可用药物的疗效非常有限，患者亟需更加安全有效的治疗手段。当前，多项一线免疫联合化疗的研究正在如火如荼进行中，将为一线胃癌免疫治疗提供众多临床证据。

 

例如，ATTRACTION-4研究Part I（II期）结果显示，纳武利尤单抗联合SOX、纳武利尤单抗联合XELOX一线治疗手术无法切除，进展期或复发胃/胃食管结合部癌的ORR分别为57.1%和76.5%，两个方案的耐受性均良好[4]。目前ATTRACTION-4已经进行到Part II（III期）阶段，将对免疫与化疗联合方案与单用化疗进行头对头比较研究。

 

此外，现已有其他免疫肿瘤药物的胃癌一线治疗研究结果公布，虽然未达预设终点，但在研究者看来，其中的经验可为后续的研究带来众多启发。关于未来一线免疫联合化疗，还有很多未知的问题需要探索，而吸取既往经验，及时总结研究策略，是当下最为重要的工作。

 

“

 

沈琳教授：试验本来就是一个探索的过程，在不断探索之后才会越来越优化。胃癌免疫治疗过往研究的经历能给我们带来很多思考：

 

①统计学方法和研究设计有颇多值得推敲之处。研究者需要站在胃癌的疾病基础上进行试验设计，设立了多重终点，自然将增加试验难度；

 

②疗效考量需要考虑到入组人群的不同。欧美患者的近端胃癌多，亚洲患者远端胃癌多，不同方案对于不同群体的效果也不尽相同；

 

③现有的疗效评估的标准或许并非最适合。RECIST标准主要根据肿瘤大小的变化及是否有新发病灶来判断疗效，对于胃癌这类空腔脏器肿瘤，RECIST标准有其局限性；

 

④对于胃癌来说，生物标志物的寻找还有很长的路，探索不会停止。

 

”

 

目前，胃癌的免疫治疗在生物标志物选择上，并非完全没有参考。2019版《CSCO 胃癌诊疗指南》在生物标志物检测的推荐上，建议拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，应评估EB病毒感染（EBV）状态以及微卫星不稳定（MSI）状态，同时检测胃癌组织中PD-1/PD-L1表达状态（均为Ⅱ级推荐，2A类证据）。

 

但正如沈琳教授评述，精准获益人群的研究还需要走更远。MSI-H/dMMR表达已被证明是有效的预测标志物，但这类人群在胃癌患者中占比仅6%左右[5]。此外，EBV+患者大多伴随PD-L1高表达，对免疫治疗的响应较好，所占人群也较低。再之，尽管PD-L1表达是其他瘤种免疫治疗的重要参考因素，但在胃癌领域，它尚不能非常理想地将有效和无效的患者区别开来。

 

或许，对胃癌来说，单个指标能够确定的获益人群占比将一直偏低，作用不会特别显著；那么实际应用中，多指标、多维度地综合评价免疫药物的疗效也许是实现胃癌精准免疫治疗的有效举措。

 

“

 

沈琳教授：找到对的人，确实任重而道远，不断探索用于预测疗效以及免疫微环境转变的生物标志物，探索真正合理的联合治疗策略和人群筛选模式，助力更多胃癌患者受益于免疫治疗，将始终是摆在医生、药企和研究者面前的首要任务。

 

参考文献：

1. GBD 2015 Mortality and Causes of Death， Collaborators. Global， regional， and national life expectancy， all-cause mortality， and cause-specific mortality for 249 causes of death， 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.. Lancet. 8 October 2016， 388 (10053): 1459–1544. PMC 5388903. PMID 27733281. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1

2. A phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Two-years update data， Annals of Oncology， Volume 29， Issue suppl_8， October 2018， mdy282.002，

3. Janjigian YY， et al. CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer.[J]J Clin Oncol 2018;36(28):2836-2844.

4. N Boku， et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated， unresectable， advanced， or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: interim results of a randomized， phase II trial (ATTRACTION-4). Annals of Oncology 30(2): 250–258.

5. Latham Schwark， Alicia & Srinivasan， et.al (2018). Pan-cancer microsatellite instability to predict for presence of Lynch syndrome. Journal of Clinical Oncology.36.LBA1509-LBA1509. 10.1200/JCO.2018.36.18_suppl.LBA1509.

 

专家简介

 

沈 琳教授

 

主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科及I期临床病区主任

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

致力于消化系统肿瘤精准治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与转化研究、及教学工作。担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家，主持其它国家级课题4项、省部级课题4项、国际合作及横向课题30余项，主持或参与主持国际/国内多中心临床研究100余项。

执笔制定亚洲/中国胃癌诊疗指南、中国肠癌/GIST诊疗指南，著有《消化道恶性肿瘤合理用药指南》等专著10部，发表SCI论文90余篇，培养硕/博士研究生70余名。获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学科技一等奖、华夏医学科技一等奖，中国抗癌协会科技一等奖等奖项，2016年被评为全国优秀科技工作者，享受国务院政府特殊津贴。