编者按：2019年6月21-22日中美乳腺高峰论坛对乳腺癌最新进展进行全方位的剖析和探讨，会中对2019ASCO会议发布的KATHERINE研究结果进一步回顾，深入的分析了新辅助治疗当前进展对临床实践的指导。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤医院王树森教授，天津医科大学肿瘤医院张瑾教授，弗吉尼亚联邦大学(VCU)梅西癌症中心Charles E. Geyer教授，山东省肿瘤医院王永胜教授，中国医科大学附属第一医院金锋教授顶峰齐聚，带您赏析早期乳腺癌新辅助治疗大剧场。
早期乳腺癌新辅助治疗大发展，愈加受到重视
王树森教授：近年来新辅助治疗在乳腺癌的综合治疗领域引起了广泛关注，临床实践中也愈加重视。新辅助治疗是系统治疗的手段之一，即在根治性手术之前使用药物治疗。药物治疗既往在临床上最早用于晚期肿瘤的治疗，后来逐渐发现对于早期乳腺癌患者，在手术或放疗之后使用药物治疗，可进一步提高早期乳腺癌在根治性手术或放疗基础上的整体治疗效果，即“辅助治疗”。
辅助治疗之后迅速开发了新辅助治疗的模式：对临床上无法手术的患者先行新辅助治疗，创造手术治疗或保乳机会，为腋窝淋巴结阳性患者提供保腋窝的机会。从临床实践来看，新辅助治疗十分重要，但对提高早期乳腺癌的治愈率这一最终目标而言，多年前的NSABP B18和B27的试验结果显示，新辅助治疗和辅助治疗在DFS上等效。近五年来，新辅助治疗的发展提示我们可以根据新辅助治疗的结果，改变患者后续的治疗模式，如Create-X、KATHERINE研究发现新辅助治疗后不能达到pCR的高复发风险患者，升阶梯辅助治疗模式可以改善患者预后，值得推崇。
所以目前新辅助治疗不仅可以提高手术切除率，提高保乳保腋窝率，还能指导部分non-pCR患者的后续治疗改善预后，对可能原发耐药但仍可手术的患者也要进行局部手段及时干预。另外新辅助治疗过程中一定要进行密切的临床疗效的观察，避免肿瘤对系统治疗不敏感，快速进展而延误手术机会。
张瑾教授：乳腺癌新辅助治疗在近两年取得了巨大突破，包括一系列疗效、新药、新方案的相继问世。众所周知，不同的乳腺癌分子亚型对新辅助治疗的敏感性不同，所以治疗方案的选择也不同，我们需要更精准的选择对患者最有效的新辅助治疗方案，以期获得现有手段可及的最高的pCR率，这是新辅助治疗的责任。在达到最高pCR率的情况下，再继续给患者更准确的局部治疗，将全身治疗与局部治疗有机结合，以期患者获得取得最大获益。期待将来能够通过新辅助治疗使患者获得更高的无病生存期，特别是对于高危复发风险的患者，对于对新辅助治疗具有较高敏感性的乳腺癌患者而言。
KATHERINE研究大轰动，改变临床实践
Charles E. Geye教授：KATHERINE研究结果改变了HER2阳性早期乳腺癌的治疗策略。在此之前，我们并不清楚是否所有的HER2阳性乳腺癌患者都应该接受新辅助治疗。众所周知，根据患者激素受体状态的不同，新辅助治疗可以使HER2阳性乳腺癌获得40-70%的pCR率。因此，对于局部晚期HER-2阳性乳腺癌的患者，新辅助治疗缩小肿瘤是有所成效的，但并未改变患者的治疗方式。
现在KATHERINE研究已证明对新辅助化疗后仍肿瘤残留的患者给予T-DM1治疗，可以大大提高患者的无疾病生存率。提示我们可以通过新辅助治疗筛选出HER2阳性乳腺癌患者中对标准的治疗方案不敏感的人群，并在辅助治疗阶段改用T-DM1以获得更好的生存获益。因此，该研究确确实实地改变着我们的临床实践。
然而随着KATHERINE研究的公布，有一种错误说法认为“T-DM1就是曲妥珠单抗偶联了化疗药物，因此用曲妥珠单抗联合化疗可以取得一样的疗效”。我对此持坚决的否定看法。T-DM1是一种免疫偶联物，这意味着与T-DM1偶联的化疗药物，通常是一种不能单独给药，安全性差的药物。通过将这种药物与曲妥珠单抗偶联在一起形成T-DM1，使之成为一个单独的化疗药物，进而获得更好的耐受性。美坦辛单独使用时具有不可耐受的毒性，正是这种偶联提高了其安全性，并可以将其精准地作用于癌细胞，特别是HER2过度表达的癌细胞中，在某种意义上为经抗HER-2治疗耐药的患者提供了一种新的化疗药。所以，我并不认为用曲妥珠单抗联合化疗可以取得同T-DM1一样的疗效，特别是在新辅助治疗后。
新辅助治疗的药敏评价大探索，残存病灶外的影像学评估
王永胜教授：临床实践中非常关注新辅助治疗的药敏作用。今年的《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》及其他国内外指南共识，大多基于GeparQuito临床试验结果推荐新辅助治疗两个周期时进行影像学的评估，对评估无效或进展的患者推荐包括手术、更换新辅助全身治疗方案在内的不同治疗选择；若评估有效则继续行新辅助治疗。但指南之间仍有一些差异。如NCCN指南、中国的CBCS、CSCO指南中对手术方案的推荐级别较高；而德国的指南则无手术选项，更推崇更换新辅助治疗的方案。在评估无效或进展的患者中，手术后的辅助治疗方案是否有效暂不可知，尤其是对于需要新辅助治疗的Ⅱ-Ⅲ期HER-2阳性、三阴性的患者，若无有效的新辅助治疗方案，其将来死于全身转移的风险极大。所以，我认为理想的状态下，我更推荐大家采用德国的指南，即在新辅助化疗进行两个周期时行影像学评估，对无效或进展的患者更换新辅助治疗的方案，使用非交叉耐药的方式来改善患者预后。
此外，我们也推荐在整个治疗过程中都采用影像学进行相应评估。通过长期监控及早发现耐药，更换治疗方案。若等到完成6-8个周期的新辅助治疗后，再为non-pCR患者更换方案的话，则仍有部分患者在不可避免地出现复发转移。而若能在术前通过影像学评价达到pCR的可能性，不敏感的患者术前更换方案，可能会达到更好的疗效。同时，影像学评估对于局部的降阶治疗也是非常重要的。比如，乳腺外科手术中已经实施了通过影像引导下的多点穿刺（IGBx），来预测患者的pCR率。将来，如果有更高灵敏度的影像学检测技术，用影像学诊断替代多点穿刺活检、腋窝前哨淋巴结活检等病理诊断将成为可能。
总之，新辅助治疗给提供了改善患者的预后机会，但未来对于新辅助治疗的进一步规范，使患者得到最大的获益还需要包括外科医生、内科医生、病理科医生、影像科医生、放疗科医生在内的多学科协作。
新辅助治疗的疗效指标新认知：pCR 和EFS 的关系
金锋教授：pCR和EFS是两个非常重要的指标，已经讨论过多次。现pCR已成为新辅助治疗患者重要的预后判断判指标。而EFS通常是暂时无法得到总生存（OS）的情况下，用来判断新辅助治疗、辅助治疗等围手术期治疗的综合效果的指标。从现有临床研究来看，既往将这两个指标相同看待想法似乎不太成熟。EFS并不能和pCR完全相匹配，二者的相关性分析也值得探讨。
从不同分子分型来看，对于三阴性乳腺癌，pCR与EFS相关性非常密切。在HR阳性HER-2阴性的乳腺癌患者中，只有Mammaprint高分值群体二者的相关性好些，其他类型仍不明确。从HER-2角度来看，HER-2阳性、HR阳性的患者，无论是否加用曲妥珠单抗的治疗，二者相关性不明确。HER-2阳性、HR阴性的乳腺癌患者，无论是否加用曲妥珠单抗的治疗，两者之间的相关性都很好。由此看来，我们既往对EFS的认识不太全面，需要尽量将患者人群细分，进行更多更深入的研究。
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