正如吴一龙教授所讲，抗血管生成治疗是一碗汤，可与很多食材搭配，如何使这碗汤发挥最大的鲜美，就看我们怎么烹饪。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗有三大方法：化疗、靶向以及免疫治疗，这三种方法如何与抗血管治疗相辅相成呢？在2019全国肺癌大会上，周清教授作报告《抗血管治疗：新时代的应用策略》。

 

2018年10月，贝伐珠单抗的说明书更新：由之前紫杉醇+卡铂+安维汀方案，扩展为为含铂双药化疗联合安维汀。卫计委合理用药准则提出贝伐珠单抗适应症为：贝伐珠单抗联合含铂双药化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。在过去的准则中，贝伐珠单抗联合紫杉醇以及卡铂，联合治疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。现在贝伐珠单抗说明书提出，贝伐珠单抗可与培美曲塞联合进行维持，那么问题来了，双药维持治疗还是单药维持治疗更好呢？

（贝伐珠单抗中国说明书无联合培美维持）

 

2019年ASCO有两项临床研究的结果给了我们答案，ECOG-ACRIN 5508（摘要9002）是一项换药维持的临床研究，主要分为三组：贝伐珠单抗单药组、培美曲塞单药组以及二者联合组，三个组患者的一线治疗均为紫杉醇联合卡铂及贝伐珠单抗。研究的主要终点为OS，次要研究终点为PFS、ORR以及安全性。贝伐珠单抗、培美曲塞和贝伐珠单抗+培美曲塞组的中位生存期（OS）分别为14.4、15.9以及16.4个月，并没有显著差异；PFS分别为4.2、5.1以及7.5个月，存在显著性差异。我们可以看到双药维持组的PFS最长，但是联合组的不良事件也是最多的。ECOG-ACRIN 5508研究得出结论，贝伐珠单抗或培美曲塞单药仍然是晚期非鳞NSCLC的维持治疗的最佳治疗方案，二者联合仅带来PFS的延长，OS未见明显提升，联合组的毒性较大。

 

另一项研究是COMPASS（摘要9003），COMPASS也进行了同样方案的维持治疗探索，IIIB/V期EGFR野生型非鳞NSCLC患者一线接受4个周期培美曲塞联合卡铂及贝伐珠单抗治疗后，改为贝伐珠单抗单药/培美曲塞单药/二者联合的维持治疗，主要的研究终点为OS。2019 ASCO仅公布其中2组的结论，贝伐珠单抗单药维持组的OS为19.6个月，贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持组的OS为23.3个月，但是P值未达到统计学差异；PFS分别为4.0个月 vs. 5.7个月，联合方案使风险下降33%，P值具有统计学差异。但是，双药维持组的不良反应也较多，主要为化疗和贝伐珠单抗二者的不良事件，比如为三系下降、高血压等。

 

如何在临床实践中去选择抗血管生成的用药方案，每位医师要综合患者的实际情况来把握。

 

日本的JO25567研究在EGFR敏感突变阳性患者中探索了一线EGFR TKI联合贝伐珠单抗对比EGFR TKI单药治疗晚期NSCLC，主要研究终点为PFS。较EGFR TKI单药组，联合治疗组显著延长PFS，分别为16个月和9.7个月。有着相似设计的NEJ026研究（贝伐珠单抗联合EGFR TKI一线治疗EGFR突变NSCLC）同样验证了此结论，中位PFS分别为16.9个月 vs. 13.3个月。

 

这两项研究同时告诉我们，对于EGFR敏感突变的患者，一线EGFR TKI联合贝伐珠单抗能为患者带来更长的PFS，其中，我们最关注的皮疹、腹泻以及肝毒性和间质性肺病等与TKI相关的不良反应未见明显升高。因此，2019版CSCO指南将厄洛替尼联合贝伐珠单抗列为2A类证据推荐。

 

2019年ASCO最受关注的III期RELAY研究结果无疑振奋人心，与厄洛替尼单药相比，厄洛替尼与雷莫芦单抗的联合组治疗EGFR 阳性晚期NSCLC可显著提高PFS（19.4 vs. 12.4个月），数据可与奥希替尼一线应用相媲美。

 

因此，抗血管治疗联合EGFR TKI一线治疗晚期EGFR阳性NSCLC无疑是一种好的选择。

 

众所周知的Impower150研究向我们展示了贝伐珠单抗联合Atezolizumab及化疗治疗晚期非鳞NSCLC的疗效。较贝伐珠单抗联合化疗组，四药方案（Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇化疗）可显著延长PFS和OS（PFS： 8.3 vs. 6.8 个月；OS: 19.2 vs. 14.7个月）。今年ASCO更新了在肝转移患者的疗效数据。在肝转移的患者中，四药组的效果是优于不加免疫治疗组，其PFS分别为8.2 和5.4个月，OS分别为13.3和9.4个月。因此，2019 CSCO指南将四药联合治疗列为驱动基因阴性、非鳞NSCLC一线治疗的III级推荐。

 

更多的关于抗血管生成治疗联合免疫治疗的临床研究正在进行，我们相信不久的将来会给我们答案。

 

在化疗时代，抗血管治疗联合化疗这一策略能够显著提高化疗的近期和远期效果。

 

在靶向治疗时代，抗血管治疗联合TKI可以较单纯TKI提高患者的生存获益。

 

免疫治疗时代，二者的协同作用也许更能有效抑制肿瘤的生长和转移，显著提高生存获益，我们期待临床试验可以验证这样的结论。

 

专家简介

周清教授

 

广东省人民医院

广东省肺癌研究所

主任医师，博士研究生导师

广东省人民医院肿瘤中心肺三科主任

广东省肺癌研究所副所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

国际肺癌研究学会（IASLC）奖学金评审专家

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）秘书长

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员