编者按：CD19-CART作为新的免疫治疗方法，在复发难治B细胞淋巴瘤患者中取得显著的疗效，对于疗效的相关性研究也成为近年来的研究热点。景红梅教授课题组对于本中心应用19-41BBzCAR-T(IM19CAR-T)治疗复发难治B细胞淋巴瘤患者的临床资料进行总结，显示治疗的总有效率为66.7%，完全缓解率为33.3%，具有很好的安全性及有效性，进一步研究证实IM19CAR-T疗效与CAR-T细胞峰值水平、存活时间及T细胞亚型相关。
研究概述
CAR-T细胞治疗作为一种新的细胞免疫疗法，对于被认为是最强的血液恶性肿瘤具有显著的疗效，是近年来的研究热点之一。近期，CD19-CART细胞在复发难治B细胞淋巴瘤的多个临床研究显示治疗总有效率（ORR）可达5%-83%，完全缓解率（CR）可达40%-58%，在部分治疗高风险复发患者中观察到可产生持久的反应，尤其在DLBCL患者中出现6月及以上的完全缓解，但部分患者仍表现为原发耐药或短暂缓解后迅速复发[1-2]。因此，对于CD19-CART患者疗效的相关性研究也成为近期的研究热点。
景红梅教授团队在CancerGeneTherapy（https://doi.org/10.1038/s41417-018-0073-7）上发表文章对本中心接受19-41BBzCAR-T(IM19CAR-T)治疗的复发难治B细胞淋巴瘤患者进行相关分析，显示治疗的总有效率可达66.7%，完全缓解率可达33.3%，在不良反应方面表现为1-2度CRS反应，具有较好的安全性和有效性。进一步，对疗效相关因素进行分析，显示CAR-T细胞疗效与细胞输注后外周血CAR-T细胞峰值、体内存活时间相关（图1）；同时发现，患者体内T细胞的分化和功能对CAR-T细胞治疗效果起重要作用，CD4+/CD8+比值越高预示更好的临床反应（图2）。
图1.CAR-T细胞在患者扩增情况。A流式方法检测IM19CAR-T在体内扩增及持续时间；B外周血中CAR-T细胞与患者淋巴细胞比值；C外周血中CAR-T细胞峰值水平
图2.流式细胞学监测外周血T细胞亚型。ACD4+/CD8+T淋巴细胞比值；BCD62LandCD45RA将T细胞分为三个亚型：初始/记忆性干细胞样T细胞（TSCM）（CD62L+CD45RA+）；中央记忆型T细胞（TCM，CD45RA−CD62L+）和效应记忆型T细胞（TEM，CD62L-CD45RA-）；C代表性病例3，其T细胞亚型。
备注：病例1CR，病例2PD，病例3CR，病例4SD，病例5PR。
上述研究与ZUMA-1等研究报道CAR-T疗效与CAR-T在体内扩增的峰值水平结果相一致，提示CAR-T细胞在患者体内的凋亡与耗竭是影响患者长期缓解时间的重要因素，通过各种方法如提高IL-15水平及使用BTK抑制剂、PD-1单抗等提高CAR-T细胞在体内存活时间可进一步提高患者长期生存[3-5]；关于T细胞亚群分布与CAR-T疗效相关性，近期有部分研究强调了T细胞亚型在CAR-T免疫疗法中的作用，持续的临床缓解与CD27+CD45RO-CD8+T细胞的升高有关，CD4+Treg细胞则抑制CAR-T细胞的疗效。Fraietta等指出在慢性淋巴细胞白血病接受CAR-T细胞治疗的反应受到细胞产物及内在T细胞适应性的影响，自体肿瘤浸润淋巴细胞数量可能与CAR-T有关，该研究表明体内T细胞的分化和功能在CAR-T细胞疗效中起重要作用[6-7]。本课题组对CAR-T的疗效相关性研究进行了阐述，但CAR-T疗效影响因素众多，需进一步多中心的研究明确。
专家简介
景红梅教授
主任医师、研究生导师，医学博士，北京大学第三医院血液科主任，长期从事血液科临床医疗工作，并致力于开展与临床密切相关的基础研究。曾主持并参与了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北大医学部肿瘤研究中心“985多中心研究”，211基金等多项基金的研究，曾获高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）科技进步奖二等奖。发表论文60余篇，参编参译著作6部。现任中华医学会血液分会诊断学组委员、中华医学会血液分会抗感染学组委员、中国女医师协会肿瘤学专家委员会委员、中国女医师协会肿瘤学青委会主委、中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员、中国医师协会血液分会委员、中国老年医学学会血液学分会常委、中国医药教育协会血液专委会委员。
景红梅教授课题组在2015及2018年两次获批北京大学第三医院临床重点项目：“肿瘤免疫治疗平台及CART技术的建立”及“NK细胞免疫治疗在淋巴瘤中的疗效和安全性研究”，已建立细胞治疗平台并完成CAR-T、NK细胞治疗技术的建立，目前已筛选55例患者并完成了37例难治复发B细胞血液系统肿瘤的CD19CAR-T细胞治疗，在B细胞淋巴瘤患者总反应率约74%，不良反应可控。关于CART细胞治疗，已获得北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会的批件（（2017）药伦审第（051-01）号）并注册3项临床试验：（1）clinicaltrails：NCT03344705.Phase1;（2）中国临床试验注册：ChiCTR1800015836;（3）中国临床试验注册中心：ChiCTR1800015817。
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