《肿瘤瞭望》：近年来您一直主张免疫治疗关口前移，想请您讲一下什么是免疫治疗关口前移呢？

 

童春容主任：恶性肿瘤的治疗，传统的方法一般包括手术、放疗、化疗。所以很多医生是把这三种治疗当成主流治疗，而把免疫治疗当成边缘化的治疗。一般什么时候才做免疫治疗呢？手术放疗化疗无效的病人，比如晚期的难治复发的病人才做免疫治疗。这样的话，很多病人错过了最佳治疗时期，导致很多病人无法得到更好的治疗。

 

以手术为例，大多数肿瘤病人在手术切除的时候，实际上已经有微小转移，我们国家统计每年新发肿瘤300多万人，但是肿瘤的死亡率是每年280万人，实际上大多数病人，好像手术切得很干净，但是最终还是死于转移复发。那么我们在手术以后，比较早的做免疫治疗，清除微小的残留病灶，可能就不复发转移了。化疗以血液肿瘤为例，有一些是化疗敏感的肿瘤，那么很多人也是化疗到复发才想起免疫治疗。实际上我们的研究发现，病人化疗开始效果非常好，能够把大量的肿瘤细胞杀死，但是还有少数的肿瘤细胞对化疗无效，也就是微小残留病灶，可以用免疫细胞治疗把它清除，那么他就能达到治愈，而不是等到肿瘤复发，晚期肿瘤负荷高时，再用免疫治疗就很费力，就很难以把它根除。血液肿瘤到了这种时候，即使免疫治疗有效，往往也要转为造血干细胞移植治疗了。放疗也是一种局部治疗，对于全身性的疾病也很难治愈。

 

所以我认为，免疫治疗要提前，用于去清除微小残留肿瘤效果更好。一方面很小的量就会更有效。如果化疗久了，会产生新的染色体和基因的异常，这会增加免疫治疗难度。另一方面化疗放疗久了，免疫细胞本身也会受损，计数也会下降。比如说最近有个病人找我，他的免疫细胞，血液里只有每升120个细胞，我要从这120个细胞里提取去杀肿瘤的细胞，就非常难。很多人在化疗放疗的时候，不注意淋巴细胞计数，甚至有一个病人到晚期的时候，血的淋巴细胞只有每升50个，此时巧媳妇难为无米之炊，再谈免疫治疗就没有用了。所以，我主张关口前移。我不光是这么说，而是这么做的，在二十几年前，我已经开始免疫治疗联合化疗治疗急性白血病。在什么时候做呢？化疗缓解以后，比较早就开始加入免疫治疗，经过长期观察它要比单纯化疗方法治疗白血病治愈率至少提高20%。

 

《肿瘤瞭望》：现在比较热的CAR-T治疗，靶点序贯CAR-T治疗与双靶点CAR-T联用具体的治疗程序是什么？两者有什么区别呢？效果如何？ 

 

童春容主任：这是有争议的，实际上它共同的出发点是一样的，就是肿瘤细胞是不一样的，我们叫异质性。同一个病人，不同的肿瘤细胞是不一样的。那么CAR-T细胞一般是单靶点的治疗，就针对一个靶，比如说B细胞肿瘤细胞上有CD19，我们用CD19 CAR-T治疗，可以清除大量的CD19阳性的细胞。但是还有CD19阴性的肿瘤细胞，如果我们只用一种CAR-T，CD19阴性的肿瘤细胞就会导致复发。所以有两种策略，一种是序贯，先用一种靶点的CAR-T，再用另一种靶点的CAR-T，这样就可能治愈。比如说B细胞肿瘤，我们常用的靶点是CD19和CD22，那么这种序贯的策略就是先用一种，再用一种，我们认为这种方法就更安全，因为CAR-T治疗以后，最大的一个副作用是细胞因子风暴，一般在前15天，7—15天是这个风暴高发期，过了15天，我们用另外一种CAR-T，并发症就比较少。

 

双靶点的CAR-T，就是同时在一个CAR上攻击CD19和CD22，还有一种同时输两种CAR-T细胞，我们自己单位没有比较过，所以无从判断。但是从报道来说，双靶点的CAR-T它同时攻击两个靶，从理论上是对的，如果同时攻击CD19、CD22阳性的细胞，那么有可能复发就减少，治愈率会提高。但是同时可能出现的副作用是两个CAR-T结合两个靶，两个CAR-T去跟肿瘤细胞结合，有可能竞争性的抑制，有报道发现同时做双靶点，缓解率没有提高，后续还需要进一步的研究来看这种方式的疗效，这都是克服单靶点不足的一种方法。

 

《肿瘤瞭望》：从目前来看，您认为国内外免疫治疗与靶向治疗的前沿热点有那些？它的发展前景如何？

 

童春容主任：免疫治疗和靶向治疗是恶性肿瘤最新的两大类治疗，它的前景非常好，对传统的治疗比如化疗、放疗、手术，是一个非常好的补充，对于移植也是非常好的一个补充，这给我们很多以前不能治疗的病人带来了新的希望，前景是非常巨大的。

 

手术化疗放疗尽管进展了这么多年，大多数肿瘤还是复发转移了，由于免疫治疗和靶向治疗的加入，治愈率进一步提高。最典型获益的靶向治疗就是急性早幼粒细胞白血病的治疗，原来我刚当医生的时候，几乎100%的死亡，随着有两个药，一个是全反式维甲酸，还有砷剂的引入，再加上化疗，现在几乎95%以上达到治愈。维甲酸和砷剂实际上就是两种靶向治疗，这是最早的歪打正着的靶向治疗。一个正式设计的靶向治疗就是酪氨酸激酶抑制剂（protein receptor tyrosine kinase(RTK) inhibitor，TKI）伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病，这是我们人类开始最成功的一个靶向治疗。原来慢性粒细胞白血病靠化疗延长不了生命，大多数需要移植。随着TKI的进入，大多数病人可以吃药长期生存，就不需要移植了，所以这是靶向药物最大的成果。随着越来越多的靶向药进入临床，使很多以前不能治愈的病人获得治愈。再举个例子，晚期的胃间质瘤病人，特别是皮革胃表现的，死亡率很高，随着伊马替尼的进入，很多的这种病人得到治愈。

 

我认为免疫治疗前景很好，化疗手术放疗之所以能治愈某些肿瘤，实际上要靠免疫力的恢复，化疗手术放疗把大量肿瘤细胞压下去了，最后要靠自己的免疫力恢复来抑制或者清除残留的肿瘤细胞，肿瘤才可能治愈。那么我们想办法帮助免疫细胞，可以大大提高治愈率，增加生存质量。

 

《肿瘤瞭望》：那么关于北京博仁医院CAR-T治疗血液肿瘤的临床经验有哪些？在刚刚过去的EBMT上分享上，研究取得的突破性的成就是什么？

 

童春容主任：我从事免疫治疗已经20多年，所以我非常地看好免疫治疗，也是比较早的引入各种免疫治疗。我领导的团队近四年来，开展的CAR-T治疗例数在全球都是很多的，主要是对于急性B细胞白血病、B细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤等。急性白血病在完全缓解期，我们用化疗联合细胞因子诱导的杀伤细胞治疗，已经开展20多年，可以清除微小残留白血病，提高治愈率至少20%。我们还采用NK细胞治疗肿瘤。对晚期肿瘤，我们采用PD-1，用于清扫一些微小残留肿瘤细胞。免疫治疗的很多方法，在我们这里几乎都能够开展。免疫治疗目前主要有这几大类，第一，清除体内的免疫抑制环节，以PD-1为代表。第二大类是免疫细胞。第三大类是疫苗，就是单克隆抗体，比如说美罗华。第四大类是非特异性的免疫细胞治疗，比如干扰素或者胸腺肽。还有最新的新抗原疫苗，在我们单位是全方面的开展。

 

这次EBMT，我们送了两篇论文，一个就是移植后复发的病人采取19、22CAR-T序贯治疗的效果。还有一个就是复发后的急性B细胞白血病用CAR-T治疗缓解以后，再桥接到移植，两篇都被选为口头发言。这是我们骄傲的一个事情。 其中移植后复发用CD19、22序贯这一篇论文被选为最佳的六篇之一，选为主席发言，而且在最后大会总结的时候，是被选为最优秀的论文作为点评。它的成就在于，移植后复发的急性B细胞白血病在以前用传统的方法，比如说化疗、供者细胞输注、干扰素等等，几乎没有能治好的。我们采取19、22CAR-T序贯治疗以后，一年的总生存达84%，一年的无残留白血病的存活率在50%以上，这是一个突破性的进展。当然了，效果还有待提高，我们还在努力改善中。

 

《肿瘤瞭望》：作为本次高博论坛大会的执行主席，请您对大会发表一些寄语。 

 

童春容主任：本次大会是第一届高博论坛的国际大会，关注点放在目前全球肿瘤学界最关注的两大点，一个是免疫治疗，一个是靶向治疗，我们从各个方位、全方面集中在这两点上进行讨论、研究分享，来提高我们同行对免疫治疗、靶向治疗的认识，使更多的病人获益，使我们国家、乃至全世界治疗肿瘤的水平提高，使病人获益，提高他们的治愈率，改善他们的生活质量，降低他们的治疗费用。 

 

专家简介

童春容 主任医师

北京博仁医院科研院长 血液一科（普通血液病）主任，医学检验科主任；

中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员；

北京血液细胞检验专家委员会副主任委员；

中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会常委；

中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员；

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员；

《中国生物治疗杂志》编委。