中国医学科学院血液病医院张磊教授从TPO相关的病理生理学着手，阐述了TPO与血小板减少的潜在联系以及不同TPO-RA促进血小板生成疗效。血小板生成素（TPO）主要由肝脏合成，是促血小板生成的关键因子，与维持骨髓造血干细胞功能、巨核细胞分化和成熟密切相关。临床上，血小板减少症的成因与机制复杂，TPO与血小板减少之间的主要潜在机制包括：TPO基因异常、ITP患者的TPO相对不足、骨髓增生不良相关的TPO不足、肝脏合成TPO不足等。

目前，TPO受体激动剂（TPO-RA）探索用于治疗多种疾病/因素相关的血小板减少症。作为第二代TPO-RA艾曲泊帕可与内源性TPO产生协同作用；可使AKT、ERK磷酸化增加，确保正常前血小板生成；相较重组人TPO，艾曲泊帕与TPO受体结合，持续活化下游通路，显著增加巨核细胞生成。同时因其为小分子口服药物，避免肽类生物制剂的免疫原性。TPO-RA正成为临床治疗血小板减少的重要选择。

二、ITP诊疗中的临床关键性决策

北京协和医院朱铁楠教授从多角度全面讲述了如何把握ITP诊断和治疗的的关键。在ITP诊断标准方面，各国的指南仍有分歧。朱铁楠教授指出，应重点关注出血表现以及血小板计数最低值、对治疗的反应以及抗血小板抗体结果，尽可能降低ITP的漏诊、误诊率。

图1.  ITP的诊疗流程

参考文献：成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J]. 中华血液学杂志， 2016， 37(2):89-93

谈到如何通过目标决策使ITP患者临床获益最大化，朱教授指出，ITP治疗目标的制定需要兼顾患者的血小板计数、出血症状及生活质量三个方面。对于ITP患者在一线治疗后疾病无应答或复发时，如何选择进入二线治疗的时机的问题，朱教授认为，GC规范治疗有效后，患者若6个月后复发，可重复GC方案治疗。若缓解时间在6个月以内，则不需重复GC治疗，而应进入二线治疗。由此避免持续GC暴露带来不良反应风险，例如体重增加、糖尿病、骨质疏松、白内障和感染。

图2.  ITP患者启动二线治疗的时机（中国专家观点）

最后，朱教授谈到ITP患者二线治疗方案的决策。艾曲泊帕是首个也是目前唯一的口服小分子TPO-RA，2008年由FDA批准上市，2017年正式进入中国，目前指南推荐用于ITP的二线治疗。一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（RAISE研究）纳入197例病程超过6个月、Plt<30 x 109/L、既往接受过其他ITP治疗的患者，2:1随机分为艾曲泊帕治疗组(135例)和安慰剂治疗组(62例)，评估艾曲泊帕的有效性和安全性。艾曲泊帕初始剂量为50mg/天，基于血小板的反应调整剂量。结果显示，艾曲泊帕治疗ITP的疗效反应显著高于安慰剂组，而出血风险可降低65%，此项研究证实了艾曲泊帕的疗效。朱教授总结道，艾曲泊帕快速提升患者血小板计数的同时，可显著降低患者出血风险、提升患者生活质量，长期治疗患者持续获益、耐受性好。

图3.  RAISE研究

三、2018 ASH年 ITP诊疗新进展及指南更新

接下来，武汉协和医院梅恒教授盘点了2018 ASH大会ITP诊疗新进展和指南更新。针对艾曲帕泊的中国多中心Ⅲ期研究第1阶段结果显示，艾曲泊帕显著改善血小板水平。而分析第2阶段结果可以发现，艾曲泊帕治疗中国ITP患者实现持续疗效获益，且长期耐受性良好。

图4.  艾曲泊帕治疗中国ITP患者实现持续疗效获益

旨在实现无治疗缓解的ESTIT研究入组了一线治疗无效的新诊断或持续性ITP患者，24周前艾曲泊帕剂量为50mg/d， 治疗有效患者25-32周逐渐减量并停药。第36-52周为观察期。最终20%的患者完全停药后维持疗效。结果显示，艾曲泊帕2个月减停方案患者也可实现长期缓解。

指南中成人ITP治疗部分，对于二线治疗的选择及长期临床疗效的判断，专家小组给出了部分推荐意见。经典的EXTEND事后研究显示，不论既往是否使用过利妥昔单抗，艾曲泊帕均能持续升高ITP患者血小板计数，两组患者升板效果近似。既往未使用过利妥昔单抗的患者组中，艾曲泊帕治疗12周内血小板计数≥50×109/L的患者比例更高（ 63% vs  54% ）（无挽救性治疗的情况下）。经过专家组讨论投票，比较利妥昔单抗和TPO-RA，平衡期望效应和非期望效应后，一致认为结果有利于TPO-RA。主要因为:与利妥昔单抗相比，TPO-RA毒性低，且长期有效率相似，在疾病早期尤其如此。

来自安徽省立医院的郑昌成教授分享了一例难治性ITP并发脑出血的病例。患者女，51岁，2005年前因皮肤瘀斑查血小板10×109/L，骨髓细胞学示巨核细胞成熟障碍，予泼尼松60mg/d口服，血小板上升至30×109/L。2006年再次出现皮肤瘀斑，查血小板仅1×109/L，丙球、甲泼尼龙、长春新碱、IL-11等无效，故行脾切除术。2016年1月因牙龈出血、鼻衄查血小板仅5×109/L，泼尼松50mg/d，PLT维持在15×109/L。2016.6.15血小板2×109/L，予地塞米松40mg/d+TPO治疗，复查血小板升19×109/L，治疗反应不佳。2017年5月用地西他滨6.5mg /d×3d，美罗华600mg静脉输注治疗，效果均不佳。2017.5.21因发热、鼻衄及牙龈出血第二次于我院治疗，胸CT提示肺部严重感染，G试验229ng/ml，考虑为真菌感染。住院期间患者新发头痛难忍伴有四肢抽搐，急查头颅CT示右侧额叶出血灶。紧急予患者甲泼尼龙1g/d×3d+丙种球蛋白30g/d×3d静点升血小板，血小板输注控制出血，并予抗感染、脱水降颅压、控制抽搐、呼吸支持等治疗，患者颅脑出血灶逐渐吸收，感染控制。维持治疗选用艾曲泊帕25mg/d+甲泼尼龙12mg/d（3周内减为4mg qod，8周停用），血小板＞100×109/L至今。

难治性ITP为ITP的治疗带来很大挑战，患者对一二线治疗反应不佳，导致不良预后。但随着ITP治疗选择的多样化，如二线治疗中TPO受体激动剂的应用，使得更多ITP患者的血小板水平可以维持在一个相对安全的范围内。

二、 老年ITP的治疗

除了以上艾曲泊帕在难治性ITP中的运用，陆军军医大学新桥医院血液科孔佩艳教授还着眼于特殊人群，带来了一例老年ITP患者运用艾曲泊帕维持治疗有效的病例。患者男，82岁， 2008年11月明确诊断“ITP ”，长期接受激素治疗，疗效差，血小板波动在20-30之间。2013.06.27复查血小板 7×109/L给予利妥昔单抗100mg/周，3次治疗后因经济原因中断。2013.08.23复查血小板14×109/L，给予TPO、激素治疗后，血小板恢复正常后激素减量，血小板不能维持。后曾使用丙球、TPO等治疗，血小板可升至正常，但停药后不能维持。2018.10.01复查血小板8×109/L，予艾曲泊帕25mg/d持续应用，2018.12.4 复查PLT 70×109/L，调整艾曲泊帕用量 25mg /3日血小板水平可维持。

老年ITP患者较年轻患者基础疾病较多，在用药选择和药物剂量方面有更多的限制，艾曲泊帕作为TPO受体激动剂，副作用相对少，有效率高，是老年ITP治疗的一个良好选择。

三、慢性ITP的维持治疗

对于慢性ITP患者来说，如何长期维持血小板在相对安全水平，减少严重出血风险至关重要。来自西京医院血液科的董宝侠教授也用一例病例示范了艾曲泊帕用于慢性ITP患者的维持治疗。患者女，61岁，确诊ITP 18年，近10余年间PLT可维持在100-200×109/L。2018.5出现皮肤黏膜出血，2018.7入院，查PLT 12×109/L，对激素、丙球、rhTPO、达那唑反应均不佳，因此换用艾曲泊帕治疗，根据患者血小板水平调整艾曲泊帕用量25-75mg qd，血小板可维持正常，逐渐减量至12.5mg qd，2018.12.20停用，艾曲泊帕共使用5月余，2019.3.1复查PLT 120×109/L。

董教授总结道，艾曲泊帕对于治疗成人慢性ITP是一个良好的选择，但是长期应用方案以及停药时机的选择仍有待进一步研究。

血小板减少症是一种常见出血性疾病，其临床管理面临着诸多挑战，误诊误治是困扰一线医生的重要问题。尽管有大型临床研究或大数据的证据支持，但并非一概适用于临床。因此总结研究大量经典病例是医学研究、进步的基石。在本次会议上，由中华医学会血液学分会血栓与止血学组组长胡豫教授牵头，和人卫出版社合作的《血小板减少症经典病例》编委会正式揭幕开启，旨在通过总结学习优秀的病例报告，捕捉被漏诊或临床试验中未被发现的重要现象，并提供个性化的临床见解。此病例项目不仅对临床实践具有重要的指导意义，而且对社会发展也具有重要的教育意义，有助于研究发病机制、提出新疗法、识别副作用。同时有助于临床工作者在实践中发现问题、解决问题从而磨炼成长，精进技能、造福患者。

《血小板减少症经典病例》编委会的启动仪式