晚期EGFR敏感突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗已经呈现出一代、二代及三代EGFR-TKIs“三代同堂”的局面，在治疗中如何选择用药是临床面临的难点问题。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Gregory J. Riely教授对三代EGFR-TKIs药物进行比较，提出根据这些药物作用于EGFR酪氨酸激酶活性区域来选择。

 

 

阿法替尼治疗晚期NSCLC罕见EGFR突变具有显著的临床活性，基于三项LUX-Lung试验分析，总体而言阿法替尼组患者的客观缓解率（ORR）为66%（95%CI：47%~81%）[1]。2018年1月，美国FDA扩大阿法替尼的一线适应症范围，用于具有非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）转移性NSCLC患者的治疗。

 

第二代EGFR-TKIs阿法替尼和达克替尼为泛HER家族抑制剂，二者均显示对HER2有治疗活性。Riely教授认为，III期随机试验ARCHER 1050的数据表明该特点对治疗有益。ARCHER 1050比较了达克替尼与第一代TKI吉非替尼治疗新诊断EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。达克替尼组的无进展生存期（PFS）为14.7个月，优于吉非替尼组的9.2个月(HR=0.59)[2]。2018年ASCO年会上则进一步公布了长期的总生存（OS）随访结果，两组的OS分别为34.1个月和26.8个月（HR=0.76）[3]。值得注意的是，在EGFR外显子21 L858R突变患者中，达克替尼与吉非替尼相比也显示出OS获益（32.5 vs 23.2个月）。然而，达克替尼组的治疗毒性较吉非替尼组也更加严重，在ARCHER 1050研究中，达克替尼组≥3级不良反应发生率为63%，高于吉非替尼组的41%；且达克替尼组有66%的患者需要进行剂量调整，该数据在吉非替尼组只有8%。

 

针对EGFR-TKIs耐药模式进行研究是从第一代EGFR-TKIs向前发展的关键策略。目前只有第三代TKI奥希替尼能够有效靶向EGFR T790M（EGFR-TKIs前期治疗产生耐药性的主要机制）。奥希替尼对常见EGFR突变19del和21L858R也有治疗活性，对EGFR野生型的活性较弱。

 

Riely教授认为，使用第三代TKI进行初始治疗，不仅能够抑制T790M突变，而且能够抑制EGFR潜在突变，从而显著延长无进展生存期。在一线治疗方面，FLAURA研究首次证实了奥希替尼较吉非替尼/厄洛替尼有更好的疗效及安全性（PFS：18.9个月vs 10.2个月）。未成熟的OS数据显示，与目前的标准方案一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼的OS有一定优势（HR=0.63）。[4]

 

Riely教授点评道，临床中将奥希替尼用于初始治疗在几个不同方面都更有优势，更重要是治疗毒性方面的差异，奥希替尼的不良反应数据更佳，与服用吉非替尼或厄洛替尼的患者相比，皮疹和腹泻的发生率减少。

 

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参考文献：

 

1. Yang JC， Sequist LV， Geater SL， et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2， LUX-Lung 3， and LUX-Lung 6.Lancet Oncol. 2015;16(7):830-838. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.

 

2.Wu YL， Cheng Y， Zhou X， et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised， open-label， phase 3 trial.Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-1466. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30608-3.

 

3.Mok T， Cheng Y， Zhou X， et al. Dacomitinib (daco) versus gefitinib (gef) for first-line treatment of advanced NSCLC (ARCHER 1050): Final overall survival (OS) analysis.J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 9004).

 

4.Soria JC， Ohe Y， Vansteenkiste J， et al; FLAURA Investigators. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.