编者按：pNETs是罕见上皮源性肿瘤，起源于神经内分泌细胞，具有SSTR的特征，高危亚组表现为快速进展、肿瘤负荷大，肿块引起的压迫或激素症状明显，且可选择的治疗药物有限。7月5~7日在合肥召开的(Best of ASCO?  Event in China)会上，解放军八一医院的刘秀峰教授对一项比较替莫唑胺与替莫唑胺联合卡培他滨治疗进展期pNETs的疗效和安全性的研究（摘要4004）进行了精彩的解读，请继续关注我们为大家推出的“ASCO再回首”系列栏目之——E2211研究首破冰，联合化疗揭pNET治疗新篇章！

 

　　研究介绍

 

　　摘要4004：替莫唑胺或替莫唑胺联合卡培他滨用于晚期胰腺神经内分泌瘤的随机研究：ECOG-ACRIN癌症研究组(E2211)试验

 

　　背景

 

　　晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)能达到肿瘤缓解的治疗方案不多，生长抑素类似物、依维莫司和舒尼替尼能够延长患者的PFS，但缓解率低（RRs）。回顾性和小规模前瞻性研究表明，以替莫唑胺为基础的治疗方法可能具有活性，且替莫唑胺联合卡培他滨(TC)有高RRs和相对更长的PFS。然而目前还没有相关随机前瞻性研究公布，这项试验是为了确定TC联合方案的疗效。

 

　　方法

 

　　E2211是一项比较TC(T 200 mg/m2  po qd，10~14天；C 750 mg/m2 po，1~14天)和T(200 mg/m2  po qd，1~5天)用于晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）的随机对照II期试验。筛查标准包括：转移性或不可切除性，低/中级别{NET，在前12个月内进展，且之前没有接受过T、C、DTIC或5-Fu治疗。主要终点为PFS，次级终点为总生存期(OS)、RR、安全性和采用免疫组织化学和启动子甲基化方法评价的MGMT预测值。该研究至少保证81%的效能，预计中位PFS为9个月和14个月(风险比0.64)，进行双边对数秩检验，显著性水平0.20。

 

　　结果

 

　　2013年8月至2016年3年间在66个US研究中心共入组144例患者，随机分配至T(n=72)或TC(n=72)组，中位年龄62岁；女性44%。TC组的mPFS为22.7个月，T组为14.4个月(HR=0.58，p=0.023)，超过预先规定的效能值。T组mOS为38.0个月，TC组未达到(HR=0.41，p=0.012)。中位随访29个月。RR数据将在会期公布。联合方案显示耐受性良好，AES发生率在预期范围。

 

　　结论

 

　　在E2211中，与单纯T相比，TC对晚期中低分级pNET患者的PFS和OS有改善，这是目前为止pNET患者最长PFS的前瞻性随机试验。

 

 

　　pNETs是罕见上皮源性肿瘤，起源于神经内分泌细胞，具有SSTR的特征，40%具有内分泌功能。高危亚组表现为快速进展、肿瘤负荷大，肿块引起的压迫或激素症状明显。上个世纪70年代查理教授发起的第一个随机临床试验发表于1980年的NEJM杂志，当时的诊断为胰岛细胞癌。链脲霉素自此成为FDA唯一批准的细胞毒化疗药物，但可重复性差、毒性大、药物不可及。

 

　　替莫唑胺作为新型烷化剂较链脲霉素具有明显优势：口服生物利用度好、血脑屏障渗透性强，毒性更低。 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 (MGMT)缺陷可能是替莫唑胺疗效的预测因素，而卡培他滨可以抑制MGMT，理论上与替莫唑胺具有协同作用。既往有多项替莫唑胺联合其他药物治疗pNETs的小样本前瞻或回顾性研究，疗效在30%~70%之间，其中有两项是替莫唑胺与卡培他滨的联合。化疗组合疗效的提高远远超过了获批适应症的依维莫司和舒尼替尼（PFS 11个月左右、RR 2-9%），由此诞生了E2211研究。

 

　　E2211是美国为主的多中心、开放的研究，比较替莫唑胺与替莫唑胺联合卡培他滨治疗进展期pNETs的疗效和安全性。头3年每3月评估、3-5年每6月评估。当年RADIANT-3研究和索坦研究都有安慰剂对照。替莫唑胺单药作为对照组，尽管没有前瞻性资料，需要指出的是，对于TKI治疗失败的后续临床研究设计，可以选择安慰剂，但本研究没有如此，有点查理的思路，符合伦理。

 

　　结果替莫唑胺+卡培他滨联合治疗相较于替莫唑胺单药可提高PFS  (22.7月vs 14.4月， HR 0.58，P=0.023)和OS (未达到vs 38.0月，HR 0.41，P=0.012) ；有效率比大多数获批的TKIs更高 (~30%)， 然而两组之间无明显差异；双药联合组的副反应为单药组的两倍，但都在可控范围。该研究为第一个pNET治疗的前瞻性随机研究，结果显示最长时间的PFS。正在进行的分析包括病理回顾、免疫组化检测MGMT、MGMT启动子甲基化检测和影像图像分析。

 

　　虽然是一项II期研究，但样本量也达到了144例，就此少见瘤种而言，实属不易。从疗效提高程度来看，具有划时代意义。我们的传统思维是G1或G2级pNETs需要TKI，G3才考虑细胞毒药物，E2211如同破冰，而这一步的时长接近40年！

 

　　专家简介

 

　　刘秀峰 教授 解放军八一医院

 

　　解放军八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科   主任/主任医师

 

　　CSCO  理事/副秘书长

 

　　CSCO  肝癌专家委员会秘书

 

　　CSCO  胆道肿瘤专家委员会副主任委员

 

　　CSCO  胰腺癌青年专家委员会副主任委员

 

　　CSCO  抗肿瘤药物安全管理临床研究协作组委员

 

　　CSCO  免疫治疗专家委员会委员

 

　　CSCO  胃肠间质瘤专家委员会委员