编者按：胃癌/食管癌领域新药研发刻不容缓，作为新药研发链条中重要的临床前研究结果起着很关键的指引作用，而合适的临床前研究模型是靶向药物临床研究成功的基石。沈琳教授所带领的北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科团队很早就开始运用晚期胃癌/食管癌内镜活检肿瘤组织构建小鼠PDX模型，在著名肿瘤学杂志上发表了一系列研究成果。今天我们为大家分享他们在构建小鼠PDX模型方面的经验和心得，以飨读者！

　　连续最近几年的全球著名肿瘤学会议ASCO、AACR及中国规模最大的肿瘤学会议CSCO上，围绕精准医疗目标，以各种靶向药物研发与临床研究的报道最为火热。“几家欢乐几家愁”，应该是目前新药研发呈现出的一番景象，许多实体肿瘤在靶向治疗领域取得飞速发展，甚至百花齐放状态，但对于我们非常感兴趣的胃肠道肿瘤，尤其是有中国特色的、预后很差的晚期胃癌/食管癌领域，靶向治疗的发展可以用“悲惨”形容。

　　胃癌/食管癌领域新药研发刻不容缓，作为新药研发链条中重要的临床前研究结果起着很关键的指引作用，而合适的临床前研究模型是靶向药物临床研究成功的基石。由于缺乏肿瘤异质性和肿瘤微环境，且传代过程中遗传畸变容易积累，传统细胞系来源的临床前研究模型已逐渐被新兴的患者来源异种移植瘤(Patient-derived xenograft， PDX)模型所取代，PDX模型因其能够模拟患者肿瘤的生物学特征以及对药物的反应，成为新药临床前研究的最佳模型。胃癌/食管癌组织具有高度的时空异质性，且大部分新药临床研究的患者是晚期患者，因此亟需建立实时性晚期患者来源的PDX模型。

 

　　团队早在六年前就开始运用晚期胃癌/食管癌内镜活检肿瘤组织构建小鼠PDX模型，至今已成功构建了近100例晚期胃癌（全球规模最大的晚期患者实时性PDX模型）和25例食管癌PDX模型，并对所有PDX组织进行了分子病理形态学鉴定，证实PDX组织与患者组织具有很高的一致性，同时证实PDX模型与药物敏感性与患者保持高度一致。此外，团队还利用肠癌肝转移灶标本构建了60多例小鼠PDX模型，并对PDX组织的的分子病理特征进行了鉴定。

　　基于构建成功的PDX模型，通过高通量测序及免疫组织化学、荧光原位杂交等技术鉴定的分子特征，为挖掘药物治疗新靶点提供了坚实基础，并且该晚期患者来源小鼠PDX模型已成功被国内外多家药企用于多种药物的临床前研究，如HER3抗体、拓扑异构酶I抑制剂、CDK4/6抑制剂、泛HER抑制剂，等等。

 

　　由于临床获取耐药标本的局限性，团队基于构建的PDX模型，成功诱导了多个药物的耐药模型，为研究耐药机制及逆转策略提供了最佳体外模型。并且基于PDX组织，也已成功优化好双人源化免疫荷瘤小鼠构建条件，为目前非常热门的免疫治疗疗效预测标志物、耐药机制与联合策略提供平台支持。总之，体外小鼠PDX模型应用范围很广，虽无法完全还原患者特征，但作为体外研究模型，PDX模型具有无法比拟的优势。

 

 

　　小结

 

　　虽然小鼠PDX模型尚具有建模周期长、成本昂贵、筛选通量低等不足，结合目前新兴的其它模型，如条件重塑性肿瘤细胞培养、类器官培养、mini-PDX等，各取利弊，必将成为肿瘤转化研究的重要工具和平台。

 

　　附团队基于pdx模型发表的部分文章：

 

　　Establishment and characterization of patient-derived tumor xenograft using gastroscopic biopsies in gastric cancer. Scientific Reports. 2015; 5: 8542-9.

 

　　Dual PI3K/mTOR inhibitor BEZ235 exerts extensive antitumor activity in HER2-positive gastric cancer. BMC Cancer. 2015; 15: 894-903.

 

　　The anti-HER3 antibody in combination with trastuzumab exerts synergistic antitumor activity in HER2-positive gastric cancer. Cancer Lett. 2016; 380(1): 20-30.

 

　　CDK4/6 inhibitor-SHR6390 exerts potent antitumor activity in esophageal squamous cell carcinoma by inhibiting phosphorylated Rb and inducing G1 cell cycle arrest. J Transl Med. 2017; 15(1):127-37.

 

　　Gimatecan exerts potent antitumor activity against gastric cancer in vitro and in vivo via AKT and MAPK signaling pathways. J Transl Med. 2017; 15(1):253-63.

 

　　Characterization and validation of potential therapeutic targets based on the molecular signature of patient-derived xenografts in gastric cancer. J Hematol Oncol. 2018; 11(1):20-31.

 

　　Targeting c-Myc: JQ1 as a promising option for c-Myc-amplified esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Lett. 2018; 419:64-74.

 

　　Establishment and genomic characterizations of patient-derived esophageal squamous cell carcinoma xenograft models using biopsies for treatment optimization. J Transl Med. 2018; 16(1):15-25.

 

　　A novel oral camptothecin analog， gimatecan， exhibits superior antitumor efficacy than irinotecan toward esophageal squamous cell carcinoma in vitro and in vivo. Cell Death and Disease. 2018; 9:661-670.

 

　　撰稿 （陈祖华，高静，沈琳  北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科）

 

　　科室介绍

 

　　北京肿瘤医院消化肿瘤内科一直致力于消化系统肿瘤精准药物治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与基础转化研究，团队负责人沈琳教授担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家。

 

　　科室人员共主持其它国家级课题15项、省部级课题10项、国际合作及横向课题40余项，主持国际/国内多中心临床研究60余项，参与国际/国内多中心临床研究40余项。沈琳教授担任卫计委胃癌诊疗规范制定专家组组长、结直肠癌诊疗规范制定专家组副组长、中国胃肠间质瘤临床诊治专家共识组长，执笔制定了亚洲/中国胃癌诊疗指南、中国肠癌/GIST诊疗指南。

 

　　科室发表SCI论文100余篇，培养硕/博士研究生80余名，2017年获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、华夏医学科技二等奖，2016年获中华医学科技一等奖、华夏医学科技一等奖，2014年获中国抗癌协会科技一等奖，2016年被誉为全国优秀科技工作。搭建了全国首个胃肠肿瘤多学科综合治疗（MDT）平台，已成为国家卫计委胃肠肿瘤MDT示范中心，创立了中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG），全国60余家单位参与其中。