摘要4009：S-1、顺铂联合多西紫杉醇三联方案对比S-1和顺铂双联化疗方案治疗晚期胃癌的III期研究(JCOG 1013)

 

 

背景

 

S-1联合顺铂(CS)双联化疗是日本晚期胃癌的标准一线化疗之一，多西紫杉醇与CS(DCS)的三联化疗在2期研究中也显示出潜在疗效，且安全性良好。这项JCOG 1013 3期研究旨在评估DCS与CS相比是否提高了总体生存率(OS)。

 

方法

 

未经治疗的EGFR-2阴性或未知的，PS 0~1，器官功能正常的不能切除或复发性胃腺患者1：1随机分配接受CS(S-1 40-60 mg/d，连续3周，顺铂60 mg/m2第8天，每5周重复一次)或DCS(多西他赛40 mg/m2，顺铂60 mg/m2，第1天，S-1 40~60 mg，每日2次，连续2周，每4周重复一次)。主要终点是OS。要求入组740例病人，以保证从CS组的13.5个月增加到DCS组的16.5个月，相当于危险比(HR)为0.8435，单侧α为5%，功效为80%。

 

结果

 

2012年4月至2016年3月，共纳入741例(CS 371，DCS 370)患者。DCS和CS的OS中位数分别为14.2和15.3个月(HR 0.99；95%置信区间[CI]0.85~1.16；单边分层对数秩p=0.47）。

 

通过组织学分型，弥漫性患者（n=482）的中位OS在DCS中为13.3个月，CS为14.2个月（p=0.83），肠型患者中(n=259)，DCS和CS组均为17.5个月（p=0.65）。中位无进展生存率DCS为7.4个月，CS为6.5个月(HR 0.99；95%CI，0.86~1.15；p=0.92)。DCS总有效率为59.3%，CS为56.0%(p=0.50)。3、4级最常见的不良反应为中性粒细胞减少(DCS 58.5%，CS 32.1%)，发热中性粒细胞减少(DCS 7.6%，CS 5.7%)、腹泻(DCS 7.0%，CS 7.4%)。

 

结论

 

多西紫杉醇增加到CS中未能改善晚期胃癌患者的OS，因此，CS仍是晚期胃癌的标准一线化疗方案。

 

点评

 

JCOG 1013是在日本开展的一项III期临床研究，是在既往II期研究发现晚期胃癌在顺铂和S-1基础上加用多西他赛（DCS方案）显示出一定疗效而做的进一步研究。主要终点是OS。很遗憾，该研究结果显示DCS和CS的中位OS分别为14.2个月和15.3个月（p=0.47），无显著性差异，提示增加多西他赛并没有改善生存。且在mPFS、总有效率方面亦没有统计差异。而在毒性方面，DCS组的中性粒细胞降低发生率明显高于CS组。仔细看研究设计中的DCS剂量是40mg/m2每4周重复，抑或是因为DCS剂量偏小而造成的阴性结果也未可知。

 

2008年发表在Lancet Oncol上的SPIRITS研究证实了S-1联合顺铂(CS)优于S-1单药，从而奠定了在晚期胃癌一线治疗中的地位(mOS: 13.0m vs. 11.0m， HR 0.77， p = 0.04)。同时START研究发现S-1联合多西他赛优于S-1单药。但是本研究显示继续增强治疗强度从两药联合到三药联合并未进一步改善生存，加法失败的一个实例。

 

摘要4010：BRIGHTER试验：一项纳帕霉素(Napa)+紫杉醇(Ptx)对比安慰剂(Pbo)+ptx应用于以前接受过治疗的进展期胃和胃食管交界腺癌的3期随机双盲研究

 

 

背景

 

纳帕(Napa)是一种口服实验性药物，旨在通过STAT3途径抑制肿瘤干细胞的生长，在临床前和早期临床试验中观察到NAPA和PTX具有协同抗肿瘤活性。

 

方法

 

该随机、双盲、安慰剂对照的3期试验(NCT 02178956)旨在评估NApA +PTX与PBO +PTX在以前接受过治疗的进展期胃和胃食管交界腺癌中的疗效和安全性。主要终点是总体生存(OS)，次要终点包括无进展生存(PFS)、总反应（ORR）和疾病控制（DCR）率，以及安全性。患者1:1随机分配至NAPA（960 mg每日）+每周PTX（80 mg/m2）或PBO+每周PTX（80 mg/m2）。

 

结果

 

2014年10月2日至2016年12月12日间共入组714例患者，在对380例数据的中期分析时，由于最终分析似乎不太可能达到主要终点，数据安全监控委员会建议进行揭盲，尽管没有发现临床意义上的安全问题。平均随访6.8个月(0.10-32.4)后，汇报了其中565例数据，患者基线特征为：36.7%/63.2%(ECOG0/1)，72.1%/27.9%(男性/女性)，74.6%/25.4%(胃/GEJ)。NAPA和PBO组的中位OS分别为6.93m和7.36m(HR 1.01[95%CI，0.86-1.20]p=0.8596)；中位PFS分别为3.55个月和3.65个月(HR=1.00[95%CI，0.84-1.17]p=0.9679)。在可评价的病例中，NAPA和PBO组的DCR分别为55%和58%(95%CI，-11%-5%，p=0.6555)。NAPA和PBO组的ORR分别为16%和18%(95%CI，-8%~4%，p=0.7358)。NPA和PBO组不良事件的总发生率分别为98.6%和96.6%，3级以上不良事件分别为69.2%和59.7%，3级以上腹泻分别为16.0%和1.4%。

 

结论

 

这项国际安慰剂对照3期研究显示，二线PTX联合NAPA并没有改善胃腺癌和GEJ腺癌的OS和PFS，该联合方案的毒性可耐受。

 

点评

 

Napa是一种全新的靶向药，其靶点是细胞里面的一个重要的蛋白——STAT3，旨在通过STAT3途径抑制肿瘤干细胞的生长，在临床前和早期临床试验中观察到Napa和PTX具有协同抗肿瘤活性。其早期(I/II)临床试验数据十分漂亮，针对许多瘤种包括肺癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和脑胶质瘤的效果都很好，控制率最高超过90%。但不知是不是希望越大失望越大，在最近2018 ASCO年会更新的新数据中，Napa的III期数据并不乐观。

 

BRIGHTER试验是国际随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，旨在评估Napa +PTX与PBO +PTX在以前接受过治疗的进展期胃和胃食管交界腺癌中的疗效和安全性。主要终点是总体生存(OS)，次要终点包括无进展生存(PFS)、总反应（ORR）和疾病控制（DCR）率以及安全性。

 

该研究结果显示Napa组和PBO组的中位OS分别为6.93个月7.36个月（p=0.8596)；中位PFS分别为3.55个月和3.65个月(p=0.9679)，都没有显著性差异。在可评价的病例中，Napa组和PBO组的DCR和ORR亦没有统计差异。研究结论显示二线PTX联合Napa并没有改善胃腺癌和GEJ腺癌的OS和PFS，此方案的III期结果的确很不令人满意。

 

摘要4011：每周紫杉醇±曲妥珠单抗用于曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类治疗失败的HER2阳性晚期胃或胃食管交界癌的随机II期研究：WJOG7112G(T-ACT)

 

 

背景

 

曲妥珠单抗(trastuzumab，TMAb)是治疗HER2阳性乳腺癌和胃或胃食管交界癌(G/GEJ)的关键药物，在治疗进展的HER2阳性转移性乳腺癌中持续使用TMAb显示治疗获益，然而在HER2阳性G/GEJ癌症中还没有相关研究。改研究比较了每周一次紫杉醇单药（P）与每周紫杉醇+TMAB（PT）在含TMAB治疗中进展的HER2阳性晚期G/GEJ患者中的疗效。

 

方法

 

TMAB+氟吡嘧啶和铂类一线化疗进展的HER2阳性晚期G/GEJ患者随机分为P组(80 mg/m2，第1天，第8天，第15天，q4W)或PT组(P+初始TMAb 8mg/kg，后6mg/kg，q3w)。主要终点是无进展生存(PFS)，次要终点包括总存活率(OS)、反应率、安全性和生物标记物研究。需入组69例患者才能实现80%的单边效应。预计P和PT组PFS中位数分别为3个月和5个月。

 

结果

 

自2012年12月至2016年10月间共有91例患者随机分为P组(n=45)或PT组(n=45)。P组和PT组PFS中位数分别为3.19(95%CI 2.86~3.48)和3.68(95%CI 2.76~4.53)(HR=0.91，95%CI 0.67~1.22，p=0.33)个月；中位OS分别为9.95个月和10.2个月(HR=1.23，95%CI 0.75~1.99，P=0.20)。P组和PT组总有效率分别为31.6%和33.3%(p=1.00)，疾病控制率分别为71.1%和61.5%(p=0.47)。在分组和最后一次曲妥珠使用超过30天患者中，PT治疗与PFS时间延长相关(HR=0.45，95%CI 0.21-0.96)，而在小于30天患者中不明显(HR=1.40，95%CI 0.82~2.37)。两组之间的安全性是相当的，入组前16例肿瘤组织HER2阳性患者中69% HER2转为阴性。

 

结论

 

TBP策略未能改善HER 2阳性晚期G/GEJ癌患者的PFS。

 

点评

 

抗HER2治疗一直是HER2过表达胃癌患者的重点治疗策略，曲妥珠单抗进展后能否持续应用（TBP）成为非常被期待的临床难题。WJOG7112G(T-ACT)是个随机II期研究，该研究比较了每周一次紫杉醇单药（P）与每周紫杉醇+TMAB（PT）在含TMAB治疗中进展的HER2阳性晚期G/GEJ患者中的疗效。主要终点是无进展生存(PFS)，次要终点包括总存活率(OS)、反应率、安全性和生物标记物研究。

 

结果显示，P组和PT组PFS中位数分别为3.19个月和3.68个月(p=0.33)，中位OS分别为9.95个月和10.2个月(P=0.20)，均无显著性差异。P组和PT组总有效率分别为31.6%和33.3%(p=1.00)，疾病控制率分别为71.1%和61.5%(p=0.47)，亦无显著性差异。研究结论显示曲妥珠单抗在胃癌中跨线尝试的失败，未能复制在晚期乳腺癌中的跨线策略。为分析其潜在的原因，该研究对入组的前16例肿瘤组织重新进行HER2检测，发现原来阳性的患者中有69% 的HER2转为阴性，这或许就是曲妥珠单抗在胃癌中跨线治疗失败的根本原因所在。