进入精准医学时代，同一部位或器官的肿瘤已不能简单地看作同一疾病。这一点在消化系统空腔脏器肿瘤中尤为明显。比如食管癌和胃癌，近端和远端疾病无论在病理类型、生物学行为和转移方式等都存在很大差异，治疗手段也因此不同。既往对于结肠癌的认知中，并未将其按照解剖部位分类，近年来越来越多的数据提示，根据胚胎发育不同，将大肠分为左右半之后，除了既往已知的流行病学、临床表现等不同之外，左右半肠在病理类型、基因表达、预后、甚至对治疗的反应都存在很大差异。因此，近年来甚至在国际指南中，已经开始根据肿瘤部位推荐治疗方案，特别是针对靶向肿瘤细胞的EGFR单克隆抗体，其应用除受RAS状态影响之外，对于肿瘤部位也进行了限制。左右半肠癌渐渐被看成两种不同的疾病。然而，这条连续的肠子真的可以按照解剖部位截然分成两段，并进而根据部位选择治疗方案吗？

 

 

对于晚期疾病的治疗，我们需要考虑诸多因素，其中重要的一点就是预后，因预计生存期在很大程度上决定了治疗的目标和强度。左右半肠的预后不同，这一点在诸多研究中均已提示，今年ASCO关于左右半肠的数据虽然不多，但80405研究继2016年公布了左右半肠癌的生存数据差异之后，进一步进行了包括原发灶部位、性别、种族、年龄、同时/异时性转移、分子分型，以及BRAF、RAS和 MSI 状态等的多因素分析。结果提示，对于转移性肠癌，肿瘤部位仍是独立的预后因素（HR=1.392，95%CI: 1.032-1.878，P=0.031）。那么，在预后截然不同的前提下，面对不同部位的肿瘤和不同的治疗目标，我们制定治疗决策时还应考虑哪些因素呢？

 

对于初始不可切除的转移性结直肠癌，治疗目标大致可分为两大类：一类为广泛转移者，以疾病控制为目标，此时当追求生存获益。国外多项研究和汇总分析结果均显示，西妥昔单抗能为左半(K)RAS野生型mCRC患者带来大于3年的总生存期，明显超过单纯化疗和化疗联合贝伐珠单抗。国内的TAILOR研究结果也显示，RAS野生型左半肠癌中，西妥昔单抗+FOLFIRI对比FOLFIRI能显著延长OS（22.0月 对比18.7 月）。因此，对于以疾病控制为目标的患者，左半肠癌因西妥昔单抗的生存优势，可作为首选方案推荐。

 

另一大类为寡转移患者，以快速深度缩瘤转化为可手术为目标，此时当追求反应率而非OS，因影响生存的最重要因素是能否接受手术治疗。对于RAS野生型患者，如肿瘤位于右半肠， 可选的转化治疗方案目前争议很大，2017年NCCN指南不再推荐抗EGFR单抗，而CSCO最新发布的指南并未对此做出限制。刚刚发表在Annual of Oncology杂志上的6项随机研究的汇总分析结果显示，化疗联合抗EGFR单抗除了在左半肠可明显提高反应率（OR 2.12 [1.77–2.55] ; P < 0.001）之外，在右半肠癌也优于单纯化疗或联合贝伐珠单抗（OR 1.47 [0.94–2.29] ; P = 0.089），虽然差异无统计学意义，但至少不会比化疗联合贝伐珠单抗差。 因此，对于需要转化缩瘤的右半肠癌，抗EGFR单抗也不失为一个治疗选择，尤其对于体能状况不佳，无法耐受三药强烈转化的病人更值得推荐。

 

面对左右半肠在诸多方面的不同，我们是否真的应该将其当作两种疾病来对待呢？其实不然。国内的大型回顾性研究结果提示，肠癌从左半到右半总生存期越来越短，从直肠到末端回肠的分子事件也呈逐渐过渡。因此，这条连在一起的肠子，还是一根，而不是两根。今年的ASCO年会了也公布了左右半肠的CMS亚型数据。我们可以看到，不同CMS亚型不均匀分布于各个原发部位，不同分型对两种单抗的反应有所不同，因此CMS亚型可能是隐藏在肿瘤部位背后的影响因素之一。此外，80405研究发现，右半肠癌中占多数的CMS1亚型的MSI-H表型病人，对西妥昔单抗的疗效明显劣于贝伐珠单抗（OS 11.5对比30.0个月，P＝0.002），可能在一定程度上解释了右半肠癌对西妥昔单抗疗效不佳的原因。虽然样本量很少仍需进一步验证，但现象十分值得重视。由此可见，左右半肠癌表现出来的诸多不同，其实是由于其背后的各种分子事件导致的，部位本身只是表象。

 

综上所述，对于转移性结直肠癌，如果一定要看外在的部位，目前我们知道的是：肿瘤部位是独立预后因素，左半肠癌优于右半肠癌。在治疗决策方面，以缩瘤为治疗目标时，不论肿瘤部位，抗EGFR单抗联合化疗的ORR，ETS和DpR均优于化疗或联合贝伐珠单抗。以疾病控制为治疗目标时，在左半肠癌，一线接受抗EGFR单抗联合化疗可最大化生存获益，应作为首选方案推荐。如果可以看内在，左右半肠癌的预后和疗效差异是基于生物学和分子特征基础之上，并呈连续变量分布。在缺乏精确筛选指标的当下，我们可以参考部位做优选，但不建议做取舍，因为阴性选择须格外谨慎，不恰当的排除病人，可能会牺牲一些潜在获益人群。

 

精准医学发展到今天，未来的方向只能是渐行渐远，渐精准，走到最后，每一条路必然都是孤独的。

 

专家简介

 

 

刘静

 

医学博士，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副教授、副主任医师，硕士研究生导师。2003年毕业于中国医科大学七年制临床医学，获硕士学位，2009年获肿瘤学博士学位。2007-2008年赴美国国立卫生研究院癌症研究所（NCI/NIH）研修，从事肿瘤及免疫细胞信号传导机制研究，归国后主要从事胃肠道肿瘤耐药机理的基础与转化研究。承担国家级及省级课题多项，做为主要完成人参与的科研成果多次获省部级科技成果奖。

 

主要学术兼职：现任中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员；中国临床肿瘤学会(CSCO)翻译小组组员；中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员；中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员；中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委兼副秘书长、肿瘤临床协作组副主任委员；中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会委员兼秘书；中国医师协会外科医师分会MDT专委会青年委员；中国女医师协会精准微创专委会委员；中国医促会结直肠病学分会委员；辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会委员；辽宁省细胞生物学学会肿瘤营养学分会理事。