2017ASCO年会已经落幕，这场学术界的饕餮盛宴给临床带来哪些启示和影响？本刊邀请了中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授回顾大会热点，点评ASCO乳腺癌细胞周期抑制剂治疗进展。

 

 

徐兵河教授：内分泌治疗是激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗选择。20多年来，这部分患者的生存期延长有限，一直没有突破性进展。PALOMA-1研究开启了细胞周期调控的时代。PALOMA-1是一项对比CDK4/6抑制剂Palbociclib+来曲唑和来曲唑单药的随机开放性II期研究，获得了主要研究终点的显著获益，患者的中位无进展生存期（mPFS）显著延长（20.2个月vs.10.2个月，HR=0.488，p=0.0004）。相比既往内分泌治疗只能延长3~4个月的PFS，这是一个很大的进步。此外，Palbociclib联合内分泌治疗已在III项随机研究中证实改善PFS。

 

2017ASCO年会报告了PALOMA-1的最终0S分析结果，这项研究随访达到65个月，获得了目前乳腺癌研究中CDK4/6抑制剂的生存和安全性最长随访数据。研究发现，接受Palbociclib联合治疗的患者较来曲唑单药组获得更长的总生存（37.5个月vs.34.5个月），但是差异无统计学意义。以往有分析显示，一线治疗研究需要足够样本量来检出OS的统计学差异。因此CDK4/6抑制剂究竟能否改善患者OS，还有待样本量更大的III期PALOMA-2的生存数据来验证。

 

在这项研究中，Palbociclib+来曲唑组较来曲唑单药组的“自随机至化疗时间”更长（26.7个月vs.17.7个月，HR=0.662）。既往对生存质量的分析发现，Palbociclib治疗的患者能维持很好的生存质量，因此对晚期乳腺癌患者而言，Palbociclib联合内分泌药物是很好的治疗策略。Palbociclib能给患者带来良好的生存质量、长期的临床获益、延缓自随机至化疗的时间，这些数据有力支持了Palbociclib在临床实践中应用。

 

 

徐兵河教授：2017ASCO年会报道的MONARCH-2是一项III期研究，应用Abemaciclib联合氟维司群对比单用氟维司群二线治疗内分泌耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC），中位随访19.5个月。两组患者的PFS有明显的区别（16.4个月vs.9.3个月，HR=0.553），再一次证实内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂能延长PFS。MONARCH-2的不良事件主要为胃肠道反应，腹泻发生率为86.4%（G3：13.4%），中性粒细胞减少的发生率为46%（G3：23.6%）。

 

这项研究与PALOMA-3研究的设计非常相似，但是入组人群选择仍有明显的差异，MONARCH-2未允许疾病转移时进行化疗、内分泌治疗大于一线的患者入组。另一点值得注意的是，MONARCH-2研究中的所有患者都接受了剂量调整（从200mg bid减量至150mg bid），以获得更好的耐受性。

 

对比III期PALOMA-3和MONARCH-2的研究数据，Abemaciclib的PFS更长，但HR更高（0.50和0.553），中性粒细胞减少的发生率较低，但腹泻和恶心的发生率更高。

 

Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib

 

 

徐兵河教授：Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib这三个药物的作用机制相似，单独应用时都有一定的抗肿瘤活性，联合内分泌治疗比单用的疗效更好。根据这三个CDK4/6抑制剂各自的研究数据，它们的有效性似乎非常相似，HR保持在0.55+/-的范围。

 

三个药物的不良反应及其治疗管理有所不同，粒细胞减少是CDK4/6抑制剂这一类药物均有的常见不良反应，程度上Pabociclib 和Ribociclib更明显，而Abemaciclib有明显的胃肠道反应。

 

CDK4/6抑制剂的快速研发给HR+MBC的治疗带来突破性进展，对患者而言，更多的药物选择是非常有意义的。

 

 

徐兵河教授：未来我们需要继续探索CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合策略。目前CDK4/6抑制剂与来曲唑和氟维司群联合应用较多，需要进一步探索CDK4/6抑制剂和其他内分泌药物（依西美坦、阿那曲唑或他莫昔芬等）联合治疗的研究。

 

CDK4/6抑制剂应用于早期乳腺癌术后辅助治疗的研究正在进行中。术后辅助治疗的研究需要更长时间，通常是5年。对于晚期乳腺癌患者，如果CDK4/6抑制剂能缩小肿瘤缓解病情，患者的依从性往往比较好，通常将药物导致的不良反应放在次要地位。而对于早期乳腺癌患者，手术后肿瘤消失，如果辅助治疗用药造成较严重的不良反应，患者的用药依从性会下降。所以，如何减少或更好地管理药物不良反应也是一个研究方向。

 

其他探索方向还包括：是否有预测CDK4/6抑制剂治疗敏感性/耐药性的生物标志物，CDK4/6抑制剂后续再治疗是否有价值，CDK4/6抑制剂应用于新辅助治疗是否有效，以及针对ER+/HER2+乳腺癌开展CDK4/6抑制剂联合靶向治疗的研究等等。

 

徐兵河教授，中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院内科主任，主任医师，博士生导师。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、北京乳腺病防治学会理事长、北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员，国际局部晚期和转移性乳腺癌共识（ABC consensus）专家组成员和St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识组成员。