MPN疾病诊断和评估的最新进展

 

    MPN诊断方面的进展主要体现在WHO2016的标准上，这一新版的标准较2008版本而言是一个很大的进步，主要体现在以下几个方面：首先，把分子学标志物，尤其是JAK2V617F、CALR、MPL这3个驱动基因突变引入之后，MPN的诊断更加精准，并且可以实现早期诊断。例如，真性红细胞增多症（PV）的诊断，既往要求实验室检测数值较高才能做出诊断，而在JAK2基因检查引入之后，诊断PV的血红蛋白阈值已经下降，也就是说，分子学标志物可以帮助我们更早地发现疾病，从而更早地进行干预。在本届EHA大会上，一些摘要报告了MPN早期与晚期干预的比较研究，早期干预患者发生血栓事件的风险显著降低。其次，按照WHO分型原则，不同分子介导着不同的疾病类型，而迄今为止，原发性骨髓纤维化（PMF）诊断仍是将3个驱动基因突变视为一组疾病。近来，相当多的研究发现，3个驱动基因突变导致的PMF在肿瘤负荷、临床表现以及预后上存在显著差异。因此，我们有理由期待，未来MPN分型标准有可能对不同基因驱动导致的PMF进行更细化的分类，在治疗上分别对待。我们也期待随着更多的分子学标志物的引入，MPN的分型更加细化、诊断更加精确、治疗更加精准。

 

 

    本届EHA大会在MF的治疗上表现出很大的进步。第一，针对传统的治疗方法，如干扰素、羟基脲等在疗效上的比较研究越来越多；第二，最主要的进步主要体现在以芦可替尼为代表的靶向药物的治疗上，很多新的JAK通路靶向药物正在临床试验阶段，许多临床数据也在本届大会上进行了公布，非常令人鼓舞。

 

    通过大会的交流，我们对于芦可替尼在MF治疗上的作用有了更进一步的认识。由于研究的随访时间更长，加之使用芦可替尼治疗的人群显著增多（JUMP研究样本量已达到2000例），对于疗效、患者的长期生存、纤维化的逆转有了更多充分的数据。以JUMP研究为例，它获得了与之前COMFORT-I 试验和COMFORT-II 试验相一致的结果，大多数患者在缩脾效果、改善症状等方面都非常显著，给临床医生提供了更好的信息。在JUMP研究中，芦可替尼的安全性进一步得到了体现，并且由于该研究涉及了一些早期、低危或中危-1的患者，研究发现，越早进行治疗，患者临床获益越大。究其原因，可能是由于越早期的患者，芦可替尼的安全性数据较好，所以患者可以耐受更大剂量的芦可替尼，从而获得更好的治疗效果。此外，在芦可替尼不良反应的处理上，如何治疗和干预相关的血液学毒性，本届大会已经有多项研究进行了报告，包括使用EPO，以及联合沙利度胺或来那度胺等免疫调节剂进行治疗。最后，在联合治疗方面也进行了积极探索，例如一些研究表明，使用芦可替尼联合酪氨酸激酶抑制剂可以获得更好的疗效。

 

 

    在PV的治疗上，传统的治疗方法得到了进一步的验证。一些研究比较了羟基脲和脂质体干扰素的治疗效果。近年来脂质体长效干扰素的应用，在PV的治疗上有一定的价值，尤其是在降低JAK2V617F突变基因负荷上有一定的效果。PV治疗的最主要的进展也还是体现在芦可替尼的靶向治疗药物上。从早期的Response研究至目前的Response II研究，除了缩脾之外，血红蛋白控制、患者症状改善都有显著效果。ResponseII研究结果提示，对于早期没有出现脾大的PV患者，也能获得很好的疗效，主要表现在芦可替尼对血红蛋白的控制、放血量的减少以及影响患者的症状的改善。此外，对于PV患者的血栓危险，芦可替尼也可以显著降低。总而言之，从本届EHA年会来看，PV上的最大进展无疑是芦可替尼的治疗。

 

 

    JUMP研究是目前真实世界中样本量关于芦可替尼治疗PMF最大的一项研究，结果显示，其安全性和有效性结果与之前的临床研究相似，对于低危患者，治疗效果甚至更优。从该项研究衍生出的两个小样本量的研究发现，芦可替尼在75岁以上的患者中的疗效和安全性非常有保障，因此对于老年患者而言，芦可替尼毋庸置疑可以安心使用；另一个研究显示，血小板低的患者中，芦可替尼起始剂量较低（10mg，Bid），然后逐渐增加剂量，最终其临床疗效及安全性与JUMP总体人群相一致。总之，对于芦可替尼的临床研究结果，我们从真实世界的JUMP研究都得到了进一步验证，同时也扩展了芦可替尼的适用人群，尤其发现对于早期患者、高龄患者、以及中晚期伴随血液学异常的患者，芦可替尼都是安全、有效的药物。

 

    美国FDA已经授予芦可替尼急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者突破性治疗方法的认定。芦可替尼治疗GVHD是具有理论基础支持的，首先，GVHD的发生是具有炎症相关属性的，而JAK-STAT通路与多种免疫细胞功能显著相关，其靶向抑制剂可调控机体的免疫功能。再者，JAK-STAT信号通路促进一系列炎性细胞因子表达，如IFN-γ、IL-2、 IL-6、IL-12以及IL-23等，从而导致GVHD的发生。而芦可替尼作为JAK1/2抑制剂，可通过抑制JAK-STAT通路，进而减少炎性细胞因子的释放，减轻炎症的发生，进而改善和缓解GVHD。鉴于以上原因，JAK-STAT通路抑制剂有可能都用于治疗GVHD一类的疾病，甚至更广义地说，对于一些细胞因子风暴引起的疾病，包括系统性结缔组织疾病，芦可替尼都可能具有潜在的应用空间。

 

    专家简介

 

   

 

 

    医学博士，北京协和医院主任医师

 

    北京医学会血液学分会青委会前副主委

 

    中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员

 

    卫生部临床医生科普项目医学科普专家

 

    重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS

 

    擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等