PrECOG 0102研究主要内容

　　PrECOG研究全名：氟维司群加依维莫司治疗芳香化酶抑制剂治疗耐药的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌的随机、双盲、安慰剂对照II期试验（Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled Phase II Trial of Fulvestrant (Faslodex) Plus Everolimus in Post-Menopausal Patients With Hormone-Receptor Positive Metastatic Breast Cancer Resistant to Aromatase Inhibitor Therapy）

　　研究对象：131例绝经后局部晚期或转移性乳腺癌；ER和/或PR阳性、HER-2阴性；AI耐药（定义为：使用AI辅助治疗期间复发或转移阶段使用AI治疗期间疾病进展）；转移阶段可接受过≤1次全身化疗。

　　研究方案：患者按1∶1随机分组。试验组（66例）：氟维司群500 mg（d1，5，第一周期；随后d1，28天一周期）+依维莫司（10 mg，口服，每日一次）；对照组（65例）：氟维司群联合安慰剂。治疗12疗程（48周）后，如果无疾病进展，则揭盲，沿用原方案继续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　主要终点：无进展生存（PFS）；次要终点：安全性、耐受性，客观缓解率，进展时间，总生存。

　　主要结果：分析时共发生了101例PFS事件，依维莫司联合氟维司群组有45例PFS事件，中位PFS为10.4个月，较安慰剂联合氟维司群组显著延长（56例PFS事件，中位PFS 5.1个月），HR为0.60（95%CI：0.40~0.92；分层Log rank检验P=0.02），无进展生存的Kaplan-Meier曲线图见图1（研究者评估）。总生存方面的比较暂无差异。

　　安全性：3级不良事件发生率为48%（试验组）和14%（对照组），发生率＞5%的常见3级不良事件为口炎（9%）、肺炎（6%）、疲劳（5%）和高血糖（6%），与依维莫司联合依西美坦的BOLERO-2研究相似（Kornblum博士在报告中强调，研究中未预防性使用含糖皮质激素的漱口水，而研究显示，这可使1~2级口炎的发生风险从65%降低到20%）。

　　Kornblum博士解读

　　《肿瘤瞭望》：内分泌治疗是局部晚期或转移性HR阳性乳腺癌的治疗基石，但约50%的患者对内分泌治疗无应答，而初始有应答的患者最终也无法避免内分泌治疗耐药。对于非甾体类AI治疗失败的患者，当前的治疗策略是什么？

　　Kornblum博士：内分泌治疗仍然是HR阳性晚期乳腺癌的基石性治疗，但AI耐药最终却无法避免。当前有多种策略可用于非甾体类AI耐药后疾病进展的HR阳性乳腺癌的二线治疗。传统上，我们可以选择甾体类的AI，如依西美坦，或选择性雌激素受体下调剂如氟维司群。但最近，我们开始寻求新的联合方法。例如，从BOLERO-2试验中我们了解到，如果我们联合mTOR抑制剂依维莫司和依西美坦，与依西美坦单用相比，可以改善无进展生存，效果几乎可以翻倍。

　　我们的这项研究是与BOLERO-2研究同时设计的，结论的性质也非常相似——在AI耐药的患者中，在氟维司群基础上联合依维莫司较单用氟维司群，PFS延长了一倍多，中位PFS从5.1个月延长到10.4个月。这是一个令人兴奋，也非常重要的发现。当然，我们仍旧在探索AI或非甾体类AI耐药后的最佳单药方案。但不管怎样，现在我们有多种联合策略，这是值得高兴的。除了上述方案，还有CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合。有了这些策略，现在的困难就变成了如何为患者个体化地选择最佳的治疗顺序和最佳的联合方案。

　　《肿瘤瞭望》：在谈到内分泌治疗与靶向药物联合上，以mTOR抑制剂依维莫司为例，应该联合何种内分泌治疗方案？

　　Kornblum博士：mTOR通路上的异常、突变或活化在内分泌耐药患者中十分普遍。使用依维莫司这样的靶向于PI3K/AKT/mTOR的抑制剂非常有可能恢复内分泌药物的敏感性，这一点越来越明显。在美国，在BOLORE-2试验和其他类似研究的支持下，依西美坦联合依维莫司已经获得了批准。

　　我们的研究使用了另一类内分泌药物进行联合（即氟维司群），采取了相同的依维莫司剂量。由于我们并没有开展直接的比较研究来确定最适合联合依维莫司的内分泌药物，所以现在对这一问题还不能肯定。但包括我自己在内的很多人，都认为在AI耐药时，氟维司群是雌激素受体信号的更有效的抑制剂（与依西美坦相比）。因此我的选择会是氟维司群联合依维莫司。将来还会有一些相关的研究公布，来帮助我们认识哪种内分泌治疗会是最好的（如果存在最好的话）联合依维莫司或CDK4/6抑制剂的选择。

　　《肿瘤瞭望》：内分泌治疗联合靶向药物的策略是否也可以用于他莫昔芬耐药的患者，对这类患者您的治疗建议是什么？

　　Kornblum博士：他莫昔芬耐药与AI耐药相似，但仍有区别。总体上，如果患者使用他莫昔芬治疗后进展，可换用AI（通常是非甾体类AI，也可以是甾体类AI）。但现在我们有了联合治疗方案，mTOR抑制剂联合依西美坦或联合氟维司群，或是未来基于CDK4/6抑制剂的新的联合方案。不过哪种方案更好，还不能得出清晰的结论，当前的科学研究还没有揭示答案。针对一个特定的临床情况有多种药物或药物组合既是好事也带来了一些麻烦，那就是医生和患者有时会变得焦虑，“哪种选择才是最好的呢？”

　　《肿瘤瞭望》：口炎是依维莫司最常见的副作用，严重时会影响到剂量和继续用药。有关口炎的预防和治疗，有研究（如SWISH研究）提示可尝试应用含糖皮质激素的漱口水。请您介绍一下这方面的进展？

　　Kornblum博士：口炎是mTOR抑制剂（包括依维莫司在内）治疗的主要合并症，也是我们这项研究中发现的重要的3级毒性。我们研究中3级及以下的口炎发生率与既往研究，包括BOLERO-2研究的发现非常相似。当前对这类口腔溃疡的机制和管理方法已经有了一定认识。SWISH研究针对BOLERO研究中接受依西美坦和依维莫司治疗的患者亚组预防性地应用了含糖皮质激素的漱口水，方法是含0.5 mg/ml地塞米松的漱口水10 ml含漱2分钟，每天4次，共8周。通过这个预防措施，口炎发生率很低，更没有3级口炎的发生。2级口炎仅见于2例患者（3%）、1级口炎见于1例患者。这提示我们这是一种非常有效的预防口腔溃疡的策略。

　　我们在开展研究前尚未认识到含激素的漱口水是非常有效的减少口炎的措施（所以我们研究中的患者未进行预防性应用）。我个人的观点是，鉴于含糖皮质激素的漱口水非常有效且安全，所有接受内分泌治疗联合依维莫司或其他mTOR抑制剂的患者都应该预防性使用。口炎会令患者感到非常不适合和疼痛，甚至可能有一定危险性，因为口腔黏膜的完整性对于预防细菌感染和菌血症是非常重要的。因此如果可以预防口炎的发生，我们就能够真正地帮助患者，减轻药物毒性。这是一个非常重要的进展。