编者按：胃肠间质瘤（GIST）是一种比较特殊的胃肠道肿瘤，它的诊疗进展受到了广泛的关注。第十一届全国胃癌学术会议(CGCC2016)暨第四届阳光长城肿瘤学术会议设有GIST 英文原创报告专场，中山大学肿瘤医院的陈功教授作为点评专家对GIST的研究进展做了精彩的总结。

5月15号08:30 - 10:30 308室 GIST (英文原创报告专场)

胃肠间质瘤研究进展

陈功 中山大学肿瘤医院

　　胃肠间质瘤（GIST）的发病机制多由RTKs癌基因KIT或PDGFRA基因突变以及高度激活状态的癌基因蛋白表达导致的，因其分子机制较为明确，其相关药物治疗效果确切，已成为实体瘤靶向治疗的标杆，目前处于相对成熟的阶段。然而，GIST领域仍有很多疑问有待于解决，近来来，在所有研究者的共同努力下，取得了一些列的进展，：

　　一、危险度分期

　　在2002年Fletcher 等首先通过大小和有丝分裂数将胃肠间质瘤(GIST)患者的分为低、中、高复发风险之后，危险度分期一直是临床关注的重点， 几经修改和完善， 已经日臻完善，然而在临床上， 仍然存在着争议，这些预后判断的系统或多或少都存在着缺陷。目前，有些新的预后预测系统，比如:Nomogram， Contour map 等方法的出现，在复发风险和预后判断的准确性上似乎有了进一步的提升，而是否能够在临床上广泛运用，仍有待于进一步的验证。

　　二、辅助治疗

　　2012年JAMA发表了AIO研究结果，高危患者术后3年对比1年术后辅助治疗，研究结果发现3年辅助治疗显著延长5年OS和RFS。而刚刚发表一项欧洲EORTC62024的研究中， 发现伊马替尼辅助治疗2年组与无辅助治疗组的患者， 其IFFS(imatinib failure–free survival， IFFS) 并无明显统计学差异。这个研究给胃肠间质瘤的临床医生带来了巨大的困惑:那就是胃肠间质瘤术后辅助治疗到底能否让患者总生存时间受益?辅助治疗时候或只是推迟了患者复发和转移的时间？

　　三、晚期治疗

　　ENESTg1研究中Nilotinib挑战伊马替尼一线治疗地位，结果发现总体上Nilotinib并不优于伊马替尼，而在外显子9突变的患者中，其有效性甚至明显更差。GRID研究首次确立了晚期GIST的三线治疗地位，在伊马替尼、舒尼替尼治疗失败的GIST中瑞戈非尼可获得4.8月的中位PFS. 而RIGHT研究则是在在伊马替尼、舒尼替尼治疗失败的GIST中再次给予伊马替尼治疗，可获得中位PFS1.8月，优于对照组安慰剂的0.9月。而刚刚发表一项II期临床研究PAZOGIST中，新药Pazopanib对比最佳支持治疗则可以获得1.1个月的PFS优势，其安全性数据类似于其他肉瘤。

　　四、野生型GIST

　　对于无KIT或PDGFRA基因突变的GIST，以前称之为野生型GIST，在2010年发现这一类患者很多是因为SDH缺乏，后来发现SDH缺乏包括了SDHX突变以及SDHC表观遗传学的改变，因此在2016年JAMA Oncol杂志首次对KIT或PDGFRA基因无突变的GIST患者分为了三类：SDH表达，SDHX突变以及SDHC表观遗传学改变。针对这一类患者，也有Linsitinib等药物正在进行临床研究。

　　此外，还Vandetanib用于野生型GIST的II期临床研究，Crenolanib用于原发耐药突变D842V的GIST的II期研究，Dasitinib用于GIST一线治疗的II期研究等等一系列研究正在开展，我们也期待这些研究的结果为临床治疗带来更多的证据。

　　五、疾病新知识及新药研究

　　2014年NEJM杂志首次发现GIST患者常常伴有甲状腺功能低下，是由于D3酶活性增高，给予伊马替尼或舒尼替尼均可以增加D3的活性，然而抑制D3酶活性并不能增强TKIs的有效性。此外，基础研究也一直在寻找治疗GIST新的药物，包括：SR1--KIT的单克隆抗体，KTN37—一个针对KIT的同源二聚体结合区域的抗体。

　　六、液体活检

　　在外周血中提取循环游离DNA（cf-DNA）及血浆游离DNA(fcDNA)进行测序，从而发现KIT及PDGFRA突变的情况，也是近年来研究的热点，BEAMing技术的继发突变检出率甚至高于肿瘤组织，在临床上具有一定的运用前景。

　　总之，GIST领域目前仍有大量的研究在开展，我们也期待这些研究进一步揭示GIST的真相，最终改善患者的预后。