编者按：晚期胰腺癌是“癌中之王”，预后极差。晚期胰腺癌患者的治疗一直是临床治疗的盲点。在2016年的ASCO-GI上，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Milind Javle教授和Apurva Jain关于吉西他滨治疗进展的胰腺癌患者二线治疗的选择问题做了详细解答。

Milind Javle

Apurva Jain

　　美国癌症学会的数据显示，2014年胰腺癌新诊病例46420例，死亡 39590例。尽管胰腺癌的发病率相对较低，但位于癌症相关死亡的第四位，未来20年内预计成为癌症死亡的第二大原因。胰腺癌预后较差与其疾病发病较晚，生物学行为很差以及对标准治疗反应不敏感有关。

　　在过去的20年里，晚期胰腺癌的标准一线化疗为吉西他滨单用或与厄洛替尼联合，尽管效果不是很好，最近两项III期研究结果改变了这一现状。

　　来自法国的临床研究PRODIGE 4 / ACCORD 11和MPACT试验的阳性结果导致（FOLFIRINO5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂）X或nab- paclitaxel代替吉西他滨单药用于PS评分良好的晚期胰腺癌患者。鉴于其在安全性、便利性和有效性方面的相对优势，吉西他滨与白蛋白结合紫杉醇是目前美国比较常用的方案。遗憾的是，绝大多数患者给予这两种方案治疗后6个月内会发生疾病复发或进展。

　　已经进行了部分关于胰腺癌以吉西他滨为基础的二线治疗的单臂II期研究，包括单剂卡培他滨、CAPOX（奥沙利铂和卡培他滨）、FOLFIRI（5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康）和GTX（吉西他滨、多西紫杉醇、卡培他滨）和靶向治疗等，然而现有的随机临床试验的数据仍然有效。

　　美国食品和药物管理局（FDA）批准伊立替康用于吉西他滨治疗进展的晚期胰腺癌的二线治疗以后，这个领域的研究进一步深入。欧洲一项III期临床试验CONKO-003试验评估了OFF（奥沙利铂，亚叶酸和5-氟尿嘧啶）与最佳支持治疗（BSC）在接受过吉西他滨化疗胰腺癌患者中的疗效。该试验入组了43例患者，OFF在无进展生存期（PFS 4.8个月vs 2.3个月）和总生存期（OS 9.0个月vs 7.9个月）显示了一定的优势。然而由于对照组没有使用其他化疗方案，该研究仍缺乏一定的可信度。

　　加拿大III期临床试验PANCREOX结果更为明确，该试验将108例晚期胰腺癌随机分配至5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙（5-FU / LVF）或FOLFOX-6组。PFS为主要终点，和OS是次要终点。FOLFOX-6组与5-FU / LVF组在PFS方面没有差异（中位3.1个月vs 2.9个月，P = 0.99）。FOLFOX-6组OS更差，这可能与两者在三线使用5-FU / LVF（中位数6.1个月和9.9个月，p值= 0.02）方面的差异有关。

　　Yoo等开展了一项研究比较FOLFIRI vs FOLFOX用于晚期胰腺癌的二线治疗结果表明两种方案6个月的生存类似。这些随机研究表明，吉西他滨后给予二线化疗优于BSC。然而，吉西他滨失败后没有较好的二线化疗方案，多药化疗并未优于单用氟嘧啶。

　　幸运的是，最近的NAPOLI-1试验改变了胰腺癌的治疗前景。在这项试验中，417例吉西他滨为基础的化疗进展后的转移性胰腺癌分别给予伊立替康既单药化疗组、伊立替康与5-FU / LVF联合组，或5-FU / LVF单用（对照组）。伊立替康加5-FU/ LVF联合治疗组和对照组患者的中位生存期分别为6.1个月和4.2个月。而与5-FLU / LVF比，伊立替康单用没有显著改善患者的生存。

　　2015年胃肠道癌症研讨会上，该研究最新研究分析显示，联合治疗组与5-FU / LVF组的中位生存期为8.9个月和5.9个月（HR，0.47， P = 0.0018）。PFS方面，伊立替康联合5-FU / LVF组也有所改善（3.1个月vs 1.5个月）。这些结果具有统计意义，导致今年FDA批准伊立替康脂质用于晚期胰腺癌的二线治疗。伊立替康普通的毒性包括腹泻、疲劳、呕吐、恶心、食欲下降、口腔炎和发热。

　　目前肿瘤界正热切地盼望着III期临床研究JANUS的结果。该试验基于以前一项研究卡培他滨与JAK-1和JAK-2抑制剂ruxolitinib 联用的II期临床研究。在这项试验中，以前吉西他滨治疗过的患者接受卡培他滨+安慰剂组（对照组）或卡培他滨+ruxolitinib（研究组）。在高血清C反应蛋白水平患者的亚组分析中，ruxolitinib比安慰剂组显著改善OS（HR，0.47; P = 0.011）。其他几项有关靶向药物或免疫疗法在以前治疗过的晚期胰腺癌中的研究性试验正在进行当中。

　　综上所述，晚期胰腺癌患者吉西他滨和白蛋白结合紫杉醇一线治疗后，伊立替康与5-FU/ LVF联用是一种比较有吸引力的治疗选择，其他可能的选择包括单药卡培他滨、5-FU / LVF、OFF和FOLFIRI，应鼓励开展与之相关的临床试验进一步证实。

　　参考文献

　　1.：Cancer Facts and Figures， 2014. cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/webcontent/acspc-042151.pdf. Accessed November 6， 2016.

　　2.Siegel R， et al.?CA Cancer J Clin. 2014;64:9-29.

　　3.Conroy T， et al.?N Engl J Med.?2011;364:1817-25.

　　4.Tabernero J， et al.?Ann Oncol. 2013;24(suppl 4):iv11-iv12.

　　5.Von Hoff DD， et al.?N Engl J Med.?2013;369:1691-703.

　　6.Oettle H， et al.?J Clin Oncol.?2005;23 (suppl 16; abstr 4031).

　　7.Gill S， et al.?J Clin Oncol.?2014;32 (suppl 5; abstr 4022).

　　8.Yoo C， et al.?Br J Cancer.?2009;101:1658-63.

　　9.Chen， LT， et al.?J Clin Oncol. 2015;33 (suppl 3; abstr 234).

　　10.Hurwitz HI， et al.?J Clin Oncol.?2015 Sept 8 [Epub ahead of print].