乳腺癌是肿瘤精准治疗的典范。从“一个”疾病到“一类”疾病，人们对乳腺癌的认知发生了很大改变。在乳腺癌的各种分子亚型中，激素受体阳性乳腺癌对内分泌治疗敏感，HER-2阳性乳腺癌对抗HER-2的靶向治疗药物治疗敏感，“现在唯一比较难治的是三阴性乳腺癌”，化疗仍是三阴性乳腺癌最主要的全身治疗手段。

　　晚期转移性三阴性乳腺癌的治疗

　　治疗困境及进展

　　晚期三阴性乳腺癌因为无法通过内分泌治疗和抗HER-2靶向治疗获益，而且患者往往在早期治疗阶段已经使用过蒽环类、紫杉类等治疗乳腺癌的王牌基石类药物，所以三阴性乳腺癌一旦复发转移，预后较差。在今年的圣安东尼奥乳腺癌会议上有哪些亮点提示我们能改善三阴性乳腺癌的疗效呢？胡夕春教授列举了部分研究：①免疫治疗。由于三阴性乳腺癌的基因组不稳定性，一些免疫治疗可能对三阴性乳腺癌有效，例如抗-PD-1和抗-PD-L1单抗。去年圣安东尼奥乳腺癌会议上展示了抗-PD-1药物pembrolizumab，在今年的会议上又出现了 nivolumab，其治疗三阴性乳腺癌的I期临床试验正在开展，结果令人鼓舞。②现有化疗药物的再应用。胡教授认为：“当前复发转移三阴性乳腺癌的希望，一个是依赖于把现有化疗药物运用得更好，二是探讨一些免疫治疗在三阴性乳腺癌的价值。”

　　晚期三阴性乳腺癌的标准方案之争

　　今年6月发表于JCO的CALGB 40502/NCCTG N063H 试验认为，对于晚期乳腺癌，周疗紫杉醇方案仍是基础，在疗效和安全性上优于白蛋白结合型紫杉醇和伊沙匹隆。针对TNBC的亚组分析也显示，紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐珠单抗没有显著差异。这个研究结论引起了很多争议，胡夕春教授对之进行了解读：该研究目的是比较紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和另外一个抗微管药物伊沙匹隆，在联合贝伐珠单抗后的疗效，得出的是阴性结果。要注意的是，虽然A大于B，但A+C并不一定大于B+C，需要考虑疗效因素和患者的耐受性因素。

　　进一步分析可发现，伊沙匹隆组疗效肯定是最差的，但白蛋白结合型紫杉醇和普通紫杉醇在联合贝伐珠单抗治疗后并未见显著差异。但是为何白蛋白结合型紫杉醇的疗效优于普通紫杉醇，却在加上贝伐珠单抗后，结果相似甚至趋势倾向于普通紫杉醇更好些呢？胡教授表示：“最主要的原因是白蛋白结合型紫杉醇和贝伐珠单抗联合使用时需要减量的患者人数较多，药物使用量没有达到最初设计的量，剂量不足而影响了疗效。”

　　三阴性乳腺癌的新辅助化疗

　　早期三阴性乳腺癌经过新辅助治疗后，能达到病理完全缓解（pCR）的患者的预后和其他分子亚型乳腺癌的预后总体上是相似的，但达不到pCR的三阴性乳腺癌患者的预后就很差。达不到pCR三阴性乳腺癌患者的病例数占到60%~70%，因此，整体上早期三阴性乳腺癌的预后较差。

　　在今年的圣安东尼奥乳腺癌会议上，相关领域的亮点不多，如靶向治疗药物、免疫治疗药物等离临床应用还有很长一段距离，不过在化疗方面有所发现：GeparSepto试验显示，白蛋白结合型紫杉醇相对于传统的紫杉醇，将pCR率提高近20%，是非常有效的方案。此外，白蛋白结合型紫杉醇周疗的疗效优于其三周方案，在早期的三阴性乳腺癌中可见pCR明显提高。“在不考虑价格情况的因素下，白蛋白结合型紫杉醇的总体疗效要优于普通紫杉醇，这是很肯定的结论。”

　　中国在三阴性乳腺癌方面的研究进展

　　“中国人要做自己的临床研究，需要在国际的舞台上发出我们中国的声音”，但在胡夕春教授看来，在乳腺癌领域我国医生能够和国外医生站在同一个起跑线上去比较的只有三阴性乳腺癌。一方面是因为靶向治疗药物等治疗方案的成本高昂，在我国难以开展临床研究，另一方面也是因为三阴性乳腺癌的化疗是我国医生的强项，中国医生设计了很多不同方案，比较其疗效。

　　胡夕春教授团队正是其中一员，该团队在今年的 Lancet Onlogy杂志上发表了CBCSG006的临床研究结果。该研究证明吉西他滨加顺铂的疗效优于复发转移后乳腺癌的标准方案——吉西他滨加紫杉醇。

　　而为了进一步提高疗效，考虑到在乳腺癌的新辅助治疗和晚期乳腺癌的治疗中，都有证据证明白蛋白结合型紫杉醇的疗效优于普通紫杉醇，因此胡夕春教授团队设计了GAP临床试验，比较在顺铂的基础上到底哪组更优——标准治疗组为顺铂加吉西他滨，试验组为顺铂加白蛋白结合型紫杉醇。该研究被命名为“GAP”，即“沟、差距”，胡教授解释道：“这体现了病人的需求和我们能够提供的治疗现实之间的差距，我们希望这个临床试验能回答这个问题，通过它来证明，白蛋白结合型紫杉醇加顺铂的疗效要优于吉西他滨加顺铂。当然这是临床试验，推测可能是好的，但最终的结论要等待试验结果”。

　　三阴性乳腺癌分子亚型研究进展

　　现在已经认识到，三阴性乳腺癌有很强的异质性，也可分为多种亚亚型，也已发现了一些对某类具体药物更敏感的亚型。根据胡夕春教授的介绍，按照最新的基因芯片研究结果，三阴性乳腺癌还可以进一步分为6个亚型：basal-like（基底样1型和2型）、mesenchymal stem cell-like（间充质干细胞型）、间充质细胞型（mesenchymal）、immunomodulatory（免疫调节型）和雄激素受体阳性型乳腺癌。免疫调节型三阴性乳腺癌（immunomodulatory triple-negative breast cancer）可能对免疫治疗的应答较好，而雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌，可能用雄激素受体阻断剂如比卡鲁胺、恩卡鲁胺等治疗有效。三阴性乳腺癌是“垃圾筐”、“大杂烩”的历史问题有望逐渐得到解决。

　　总结

　　胡夕春教授最后表示，“希望通过进一步的分子分型，真正做到精准治疗，希望在靶向治疗方面能找到新的靶点，我们就可以将来剩下的乳腺癌变成四阴性、五阴性的乳腺癌。在化疗方面，中国医生应该通过努力，尽量把化疗用到最好，例如白蛋白结合型紫杉醇周疗的疗效肯定要比批准的三周疗法疗效更好。希望通过进一步的优化，我们能够找到那些可以真正从白蛋白结合型紫杉醇中获益的三阴性乳腺癌患者”。