乳腺癌内分泌治疗依从性问题的探讨

　　内分泌治疗依从性的重要性

　　激素受体阳性的乳腺癌患者内分泌治疗依从性下降是一个比较常见的问题。激素受体阳性的乳腺癌的系统性治疗包括内分泌治疗、化学治疗、靶向治疗等，其中分内泌治疗的重要性不言而喻。从早年他莫昔芬的作用，到后来出现的芳香化酶抑制剂（AI），人们均认识到内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中发挥着非常重要的作用。但是，内分泌治疗所需的时间较长，在实际临床工作中，有相当一部分患者不能完成完整疗程的内分泌治疗，这就是依从性问题。既往数据显示，内分泌治疗1年依从性为80%~90%，治疗5年依从性只有60%。依从性差往往影响内分泌治疗最终疗效。因此，我们每位医生包括患者本身都应该特别关注依从性问题。

　　内分泌治疗依从性差的常见原因

　　患者依从性差的原因，不同患者可能有不同情况。总的来说，包括以下几个方面：①患者对内分泌治疗长期性未给予足够重视。比如，有患者服用两年分内泌治疗后，通过复查没有复发就认为不需继续服药。患者对内分泌治疗的重视性不够，对内分泌治疗长期使用的疗程完整性了解不足，这是一个常见原因。② 经济原因。内分泌治疗虽不是特别昂贵，但对部分患者来说，我们选择AI，或有些患者选择去势，所以已有一定经济费用。部分患者可能就由于经济原因而依从性不佳。③医生方面的原因。比如，有患者在当地随访，3年没有复发，当地医生可能不是专科医生，认为可以停药了。④其他患者因素。比如相对年轻患者有生育愿望，这些往往也会影响内分泌治疗的整体性。⑤另外，影响内分泌治疗依从性的一个最常见的原因是毒副反应的问题。如本次会议公布的FACE研究结果显示，即使在这样一个设计非常严谨的前瞻性对照研究中，无论来曲唑组还是阿那曲唑组，都有约15%的患者因毒副反应而停药而最终没能完成完整疗程。

　　提高治疗依从性的有效措施

　　在临床工作中，我们需从教育角度、处理毒副反应的角度等各个方面提高患者对内分泌治疗的依从性。实际上，我们的临床工作中以及既往的一些研究数据都提示，对于真正那些具有一些毒副反应的患者，往往可能会有更好的治疗效果；也就是说，因出现严重反应而停药、治疗依从性差的这些患者，往往更有可能从内分泌治疗中获益。所以，对于出现毒副反应的患者，应给予相应毒副反应的管理，提高患者依从性。王树森教授在本次会议上就展示了一篇关于雌激素受体拮抗剂毒副反应的壁报，已知部分患者服用雌激素受体拮抗剂容易出现脂肪肝，王树森教授等的回顾性研究发现，出现脂肪肝的患者其最终疗效好于未出现脂肪肝的患者。总之，临床工作中，医生需重视毒副反应的管理，教育患者，让其充分了解内分泌治疗的长期性和规范性，强调规则长期完整疗程的服药，提高患者对内分泌治疗的依从性，从而提高整体内分泌治疗对患者的疗效。

　　乳腺癌内分泌治疗的安全性

　　FACE研究安全性终点解析

　　内分泌治疗是一个相对长期的过程，而伴有内分泌治疗的毒副反应，从以前的雌激素受体拮抗剂到20世纪90年代的第三代AI，其毒副反应谱是有差异的。第三代AI分为非甾体类阿那曲唑、来曲唑和甾体类依西美坦。既往对第三代AI均有相应的大型临床研究，比如，ATAC研究是一项探索阿那曲唑和阿莫昔芬相比在疗效和毒副反应方面的对照研究；来曲唑相关研究有BIG（Breast International Group）1-98研究，依西美坦相关研究有IES（Intenational Exemestane Study）研究、TEAM（Tamoxifen Exemestane Adjunvant Multinational）研究等。既往我们往往从这三个不同AI各自的临床研究解读它们毒副反应的差别，FACE研究结果的公布，使我们有了更清晰对比非甾体类AI阿那曲唑、来曲唑在疗效和毒副反应方面的差别的头对头对比研究。以前的头对头比较研究MA.27研究，比较了非甾体类AI阿那曲唑和甾体类AI依西美坦在疗效和毒副反应方面的具体差异，而本次公布的FACE研究结果给我们明确传递了这样的信息：阿那曲唑和来曲唑的毒副反应终点二者之间基本类似，无论在骨、肌肉的毒副反应还是疲劳方面都无特别大的差别，即使因毒副反应而停药的患者比例也相似，约15%。

　　AI治疗过程中肌肉关节痛的管理

　　肌肉关节痛是使用AI患者一个比较常见的毒副反应。患者出现肌肉关节痛时，我们首先应鉴别诊断，肌肉关节痛是由该药物引起，还是由其他原因如风湿性、类风湿性或肿瘤转移相关引起，确定是药物毒副反应后，再相应处理。实际上，临床上会出现如下现象，即由AI引起的肌肉关节痛患者出现症状以后，有相当一部分患者随着使用AI的延长，症状可能会逐步减轻。肌肉关节痛症状也可通过物理方法（如合适运动）减轻。对症状严重的患者，可相应对症处理，如应用非甾体类抗炎药。此外，对部分患者，如果肌肉关节痛因使用一种AI引起，可换用另一种AI。无论先用来曲唑然后换用阿那曲唑，还是先用阿那曲唑出现肌肉关节痛再换用来曲唑，相应的一些临床研究都证实，这种换药可使50%以上出现肌肉关节痛的患者症状缓解。总之，对于常见的肌肉关节痛，应先鉴别再作对应处理。

　　AI治疗过程中骨丢失的管理

　　使用AI过程中出现骨丢失也是一个比较常见并需予以关注的问题。对于乳腺癌患者，特别是绝经后患者，本身就是一个易发生骨丢失的高风险人群，使用AI患者可能进一步出现骨丢失，部分患者甚至发生骨折，严重影响患者生活质量。因此，一般情况下，对使用AI的乳腺癌患者，我们除应监测骨密度，还要常规给予钙剂和维生素D的补充，强调运动，避免摔倒，避免烟草、咖啡因等的摄入，以免进一步加重骨丢失。如果骨密度测定显示患者明确出现骨质疏松或较为严重的骨丢失 ，可使用双膦酸盐。既往众多临床研究都提示，给予AI的同时给予双膦酸盐，可明显降低患者骨丢失程度，降低骨折严重并发症的发生。

　　专家介绍

　　王树森教授：中山大学肿瘤医院内科乳腺病区主任、主任医师、医学博士、硕士生导师。中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员、中国医药教育协会乳腺癌专业委员会常务委员、中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员、中国抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员、中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组委员、海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员乳腺肿瘤专业学组常委、广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员、广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员、广东省胸部肿瘤防治研究会副会长、广东省健康管理协会乳腺癌专业委员会副主任委员、广东医学会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员。主要研究方向为乳腺癌的化学治疗、内分泌治疗及靶向治疗。