廖仲星（图左）

　　美国M.D.Anderson肿瘤医院放疗中心教授，美国M.D.Anderson肿瘤医院放疗中心临床主任

　　岳金波（图右）

　　山东省肿瘤医院副主任医师、硕士生导师，美国M.D.Anderson肿瘤医院和Duke大学肿瘤放疗中心访问学者，山东省肿瘤医院十佳青年医生

　　小细胞肺癌（SCLC）是恶性度高、预后很差的肿瘤，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC） 中位生存时间14～20个月，而广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中位生存时间只有9～11个月。笔者有幸在世界久负盛名的美国德克萨斯大学安德森癌症中心（The University of Texas M D Anderson Cancer Center， MDACC）学习，师从放疗中心临床主任廖仲星教授，现将MDACC SCLC放射治疗总结如下：

　　总体治疗原则

　　MDACC在SCLC治疗原则上与美国国立综合癌症网络（NCCN）无较大差别。

　　1.早期（T1-2N0M0，I期）SCLC

　　可以给予根治性手术，如果术后发现淋巴结阳性，则需要给予术后放化疗，根据患者一般情况选择同步或序贯放化疗；如果淋巴结阴性，则只给予术后化疗。术后放化疗或化疗后应给予脑预防照射（PCI）治疗。对于无法手术的早期SCLC，可给予根治性同步放化疗或立体体部放射治疗（SBRT）。

　　2.局限期SCLC（LS-SCLC）

　　MDACC通常给予4～6周期EP方案化疗+同步放疗，同步放化疗后3～4周然后根据治疗缓解程度和意愿选择是否给予PCI；如果同步化疗4周期后仍有肿瘤残留或化疗前有多站淋巴结转移，也可给予6周期化疗。同步放化疗结束后3～4周，给予PCI。

　　3.广泛期SCLC

　　通常以全身化疗为主的综合治疗，化疗4～6周期结束后，疗效评价达CR或PR均可给予患者PCI，同时可给予胸部姑息放疗，45Gy/15fx，其他寡转移病灶姑息放疗30Gy/10fx。如果患者无法耐受同时胸部放疗+PCI，可先给予胸部放疗，后给予PCI。 如果胸部之外的寡转移病灶化疗后完全消失，则可不给予寡转移灶放疗，只给予胸部残留病灶姑息放疗，45Gy/15fx。如果胸部病灶化疗后完全消失，则可考虑只给予胸部原纵隔转移淋巴结姑息放疗，对于肺部原发灶化疗后可不给予照射，因为无法准确确定可能残留的亚临床病灶位置。如果患者多发转移，非寡转移，化疗后病灶达到完全缓解或部分缓解，则需根据患者一般情况，可只给予胸部病灶姑息放疗30Gy/10fx。

　　Slotman研究显示目前对于ES-SCLC，PS评分0～2，患者全身化疗后达缓解时（完全缓解和部分缓解），可以给予胸部原发灶放疗30Gy/10fx+PCI，可降低50%胸部复发风险，提高2年总体生存率（CREST trial， Lancet 2015）。但需要知道的是，42%患者在接受30Gy/10fx胸部放疗后，仍出现胸部复发，所以30Gy/10fx是否剂量不足？正在进行的RTOG 0937有待解答该问题，其入组1～4个有颅外转移的ES-SCLC， 经过全身化疗后至少有一个病灶缓解，其他转移病灶不进展，然后随机分为胸部放疗（45Gy/15fx）+PCI组和单纯PCI组，研究终点为1年生存率。

　　4. 戒烟治疗

　　戒烟治疗是小细胞肺癌治疗的重要部分。因为小细胞肺癌90%以上与吸烟相关，美国通过20年戒烟运动显著减低了男性肺癌的死亡风险。同时LS-SCLC治疗前戒烟能降低放疗毒性，提高生存（Videtic GMM et al， IJROBP 2013），所以戒烟成为SCLC治疗的重要部分。

　　5. 新的治疗药物

　　目前SCLC没有有效的维持治疗药物，VEGF抑制剂Sorafenib（Nexavar）和Vandetanib（Zactima）正在临床试验阶段。目前免疫治疗PD-1抑制剂（nivolumab），CTLA-4阻滞剂（ipilimumab）正在SCLC做多项II期或III期临床试验，尚未明确结果。MDACC正在进行同步放化疗联合PD-1抑制剂（pembrolizumab）的辅助治疗的I期临床试验（TAMES）。

　　放化疗方案

　　1. 早期小细胞肺癌（T1-2N0M0）

　　MDACC 的SBRT放疗剂量通常为50Gy/4fx，因为化疗后可能导致肺部病灶消失，所以可先给予SBRT照射，后给予化疗。

　　2. LS-SCLC

　　2.1分割模式和剂量： 目前LS-SCLC通常有三种放疗方案：①45Gy，1.5Gy/fx bid 方案；②60-70Gy，2Gy/fx，qd方案；③61.2 Gy，1.8Gy qd×16fx，然后给予加速超分割放疗1.8Gy bid×9fx（RTOG 9712）。目前MDACC多采用45Gy，1.5Gy/fx bid 方案，因为该方案建立在前瞻性随机对照临床试验的基础上（Turrisi et al， NEJM 1999）。同时MDACC会考虑患者的病理特征选择不同的治疗模式，如果病理提示为纯小细胞肺癌，则可给予45Gy bid 方案；如果病理混有其他成分如腺癌、鳞癌，则可选择60～70Gy，常规分割放疗模式。

　　2.2 三种放疗方案孰优孰劣？

　　45Gy，1.5Gy/fx bid 方案来源于INT-0096临床试验，其超分割方案优势在于：

　　①放疗疗程3周，仅与全身化疗重叠1周期，而常规分割方案（60～70Gy）会与化疗重叠2或3周期。超分割放疗降低了毒副反应的发生，减少毒性反应导致的需要降低化疗剂量的风险。

　　②治疗过程中的毒副反应大部分发生在放疗结束之后，降低了放疗中断的风险。

　　③治疗时间短，最大程度降低了放疗过程中肿瘤加速再增殖。

　　但超分割方案的INT-0096存在以下问题：

　　①对照组为45Gy，1.8Gy qd，其与45Gy，1.5Gy bid方案两组之间生物等效剂量是不等同的。

　　②超规分割方案增加了放射性食管炎的几率[III度放射性食管炎27% vs. 11% (P<0.001）]，考虑INT 0096临床试验当时应用前后野二维照射，采用的选择性淋巴结照射[包括隆突下淋巴结（隆突下5cm）、同侧肺门、对侧纵隔、同侧锁骨上]，照射野范围大，放疗反应重。

　　③超分割放疗方案仍有较高的局部失败率（36%），5年生存率只有26% 。

　　常规分割方案（60～70Gy）来源于CALGB 8837临床试验，其将放疗剂量提升至70Gy，与INT-0096相比，6年生存率，常规分割组好于超分割放疗组（36% vs. 20%）。

　　后程加速超分割方案（61.2Gy）来源于MDACC，因为考虑45Gy bid 方案存在较高的局部复发率，因此MDACC 开展了RTOG 9712（I期）和RTOG 0239（II期）的剂量提高临床试验，其应用IMRT技术，旨在提高肿瘤放疗剂量，降低放疗损伤。RTOG 0239 临床试验结果显示LS-SCLC 2年的OS为36%， 中位生存时间19个月，2年的局部控制率达80%，高于INT 0096临床试验超分割放疗的局部控制率。

　　对于上述LS-SCLC不同的三种放疗剂量和分割模式，孰优孰劣？MDACC主持的RTOG 0538联合CALGB 30610旨在回答该问题，其临床试验方案见图1，计划入组712例患者，目前已入组 463例患者，其中后程超分割放疗组已停止入组患者，45Gy bid 方案和70Gy qd 方案应继续招募患者。

　　图1： RTOG 0538/CALGB 30610 临床试验方案

　　欧洲和加拿大类似的临床研究（CONVERT trial）已结束入组，共547例患者，目的是对比超分割放疗（45Gy，1.5Gy/fx bid）和常规分割（66Gy，2Gy/fx qd）两种不同剂量和分割模式之间的差异。

　　放疗参与时间

　　多个临床试验（NCIC data， Yugoslaviva data）和META 分析（Fried DB et al.）证实放疗尽早参与提高了患者总体生存期，降低了化疗抵抗克隆源细胞的出现，最大程度降低了肿瘤的加速再增殖，放疗在化疗开始后30天内好于30天以上。韩国临床试验证实了对于大肿块患者，放疗于第三周期化疗同步给予，可降低血液毒性，同时不影响患者的总体生存（Sun et al， Annal of oncology 2013）。目前MDACC通常根据肿瘤大小选择放疗时间，如果肿瘤较小，则在化疗第1周期给予同步放疗，如果肿瘤较大则在化疗第2周期，给予同步放疗，较少在第3周期给予同步放疗。对于年龄大，一般情况差的患者，则可考虑序贯化放疗。

　　上述是笔者在MDACC学习期间，跟随廖仲星教授临床实践的总结，可能存在笔者个人理解的偏差，仅供参考。

　　化疗方案

　　MDACC化疗药物剂量需要根据患者一般情况来制定，通常对于LS-SCLC，同步EP具体方案：VP16 120mg/m2， 1～3天；DDP 60mg/m2或卡铂 AUC=5， 第1天，每3周为一周期。MDACC通常给予4周期EP方案同步化疗。

　　对于ES-SCLC： 具体方案：VP16 120mg/m2， 1～3天；DDP 60mg/m2或卡铂 AUC=5， 第1天，每3周为一周期。MDACC通常给予6周期EP方案化疗。

　　MDACC不应用IP方案（伊立替康+铂类）作为LS-SCLC同步化疗方案，原因不仅因为美国没有重复出该方案的优势，日本的随后III期随机对照临床试验，也未显示IP方案具有生存优势，虽然IP方案降低了血液毒性，但增加了胃肠道反应（Lara PN et al，JCO 2009）

　　放疗技术

　　1. 模拟定位

　　MDACC常规应用4D-CT定位，评估呼吸规律性。获取呼吸周期所有时相的CT。如果肿瘤运动小于1cm，则采用自由呼吸， 应用4D-CT 构建个体化CTV。如果肿瘤运动大于1cm，MDACC通常选择吸气末呼吸控制技术，但对于肺功能差，憋气时间小于15s，通常选择自由呼吸。MDACC定位时应用非强化CT扫描，扫描层厚 2.5mm～3mm， 因为MDACC患者通常有治疗前PET/CT，可以与化疗1周期后定位CT融合。PET/CT较单纯CT能发现更多的信息，更好地鉴别肺不张和肿瘤，但PET/CT在淋巴结转移的判断上存在假阳性（30%），因此应尽可能应用纵隔镜或EBUS获取病理，尤其是当该淋巴结勾画可能会明显增加正常组织损伤时（De Ruysscher et al.2012)。

　　2. 靶区勾画

　　2.1 LS-SCLC

　　MDACC采用累及野照射原则（Involved field irradiation）图2，靶区包括化疗后肿块，化疗前受累的淋巴结。如果纵隔淋巴结已有转移，则需要包括同侧肺门淋巴结区域。如果没有纵隔淋巴结转移，例如I期患者，则可不包括同侧肺门淋巴结区域。

　　图2： 左图为选择淋巴结照射，包括原发肿块、受累淋巴结区域、对侧纵隔隆突下淋巴结和同侧锁骨上淋巴结区域；累及野照射原则包括原发肿块，受累淋巴结区域±同侧肺门淋巴结区域。

　　2.1.1 GTV勾画： GTV为化疗后残留的肿瘤和淋巴结。自由呼吸时， 4D-CT图像MIP上勾画化疗GTV， 以保证最大程度覆盖肿瘤的运动。如果采用呼吸控制，则在呼吸控制时采集的4D-CT， 产生IGTV， 与治疗前PET/CT融合。

　　2.1.2 CTV勾画：GTV（化疗后肿瘤和纵隔转移淋巴结）均匀外放8mm为CTV，CTV需要包括化疗前的肿块和淋巴结，但不会特意去勾画整个区域淋巴结，例如如果3A区有一个淋巴结转移，化疗后淋巴结缩小，此时GTVn为化疗后残留淋巴结，然后外放8mm为CTVn，此时不必按照3A区纵隔淋巴结解剖位置把整个3A区作为CTV，而是CTVn包括化疗前3A区转移淋巴结即可。CTV外放后要尊重解剖屏障进行修改，如血管，食管，骨。如果扩展到胸壁则可不修改，而考虑肿瘤可能会直接侵犯该结构。如果淋巴结对化疗很敏感，化疗后退缩明显，不能完全按照化疗前淋巴结位置勾画CTV，此时前后左右方向尊重纵隔的解剖结构，因为按照化疗前GTVn勾画会导致正常肺受到不必要的照射。 CTV通常包括同侧肺门淋巴结区域（RTOG 0538）， 对于无纵隔淋巴结转移的早期SCLC， CTV可不包括同侧肺门淋巴结区域。纵隔区域淋巴结和肺门淋巴结勾画可参考文献（Chapet O 2013.欧洲）

　　2.1.3 ITV勾画： CTV+运动，与标准的靶区规定不同，MDACC通常采用GTV-IGTV-CTV-PTV的顺序， 其原因在于GTV生成IGTV能更好的评估肿瘤运动，而CTV通常包括淋巴结区域解剖，由其生成ICTV可能不能精确评估靶区运动。但实际无论标准的靶区规定或MDACC自己采用的靶区规定，两者之间的局部控制率是无差别的（Liao ZX et al. 2010）。

　　2.1.4 PTV外放：MDACC采用5mm外放，是建立在每天KV 二维验证，和每周应用CBCT验证的基础上（CBCT或CT scan on rails），所以如果无验证，摆位误差应大于5mm，具体依据各中心来定。PTV不必修改，除非临近重要危及器官。如果肿瘤临近重要危及器官如脊髓、肿瘤变化较快和骨性标记无法代表肿瘤位置，则需要每日CBCT验证，此时CTV-PTV外放可缩小至3 mm（Borst et al. 2007）。

　　2.2 ES-SCLC 靶区勾画

　　ES-SCLC靶区勾画尚无标准，可以参考目前正在进行的临床试验，如RTOG 0937。MDACC通常将GTV定义为化疗后残留的肿瘤和纵隔转移淋巴结，因为已出现远处转移，因此不设CTV，GTV外放5～10mm为PTV。通常5～10mm外放往往需要根据放疗计划观察GTV是否100%被处方剂量包绕来确定。MDACC常采用SIB技术，即PTV 45Gy/15fx，GTV 52.5Gy/15fx。

　　2.3 I期SCLC术后放疗靶区勾画

　　因为无相应的循证医学证据，通常按照NSCLC术后放疗原则勾画。

　　2.4 I期SCLC结束SBRT靶区勾画： GTV外放5mm为PTV，无CTV

　　2.5 危及器官勾画：包括双肺，全部食管，脊髓、心脏、肝脏、肾、胃和十二指肠，靶区勾画通常在4DCT average 上进行。对于肺尖部肿瘤，需要勾画臂丛神经，如果涉及锁骨上淋巴结，需要勾画喉部结构。

　　3. 危及器官受量

　　MDACC SCLC的危及器官受量可参考RTOG 0538临床试验方案，对于超分割方案，脊髓最大量不超过41Gy，常规分割组和后程加速超分割放疗组不超过50.5Gy； 双肺V20＜40%，双肺平均剂量≤20Gy； 食管癌平均剂量≤34Gy； 心脏V60＜1/3， V45＜2/3，V40＜100%。如果双肺V20＞30%或FEV1＜1 L建议应用IMRT。 MDACC回顾性分析显示，3DCRT 和IMRT在局部控制和总体生存上无差异。PEG置管在IMRT组明显降低（Shivani SM et al， Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013)。如果应用常规分割方案无法满足危及器官受量，则可采用超分割方案。

　　4. 影像引导自适应放射治疗

　　无论超分割亦或是常规分割，放疗过程中通常不缩小CTV， 可以重新勾画GTV，重新制定新的放疗计划。对于采用45Gy超分割放疗方案，通常在放疗过程中不重新制定新的计划（质子放疗除外），但对于采用常规分割的放疗方案，考虑应用影像引导自适应放射治疗（image guided adaptive radiotherapy，IGART)，可以在放疗至45Gy给予重新定位，制定新的放疗计划。每周常规的CBCT验证可以帮助观察肿瘤在放疗过程中的改变。

　　PCI

　　1. 原则：

　　对于LD-SCLC 或 ED-SCLC 放化疗后达到CR或PR，MDACC推荐给予PCI，其降低了脑转移几率，同时也提高了总体生存。但对于年龄大于75岁患者，因为考虑生存时间，可不给予PCI。对于Ia SCLC，因为发生脑转移几率较低，也可不给予全脑放疗。PCI是否会引起认知功能的下降，MDACC对SCLC患者进行了详细的的研究，发现83%患者在治疗之前已经有脑认知功能损伤（Komaki et al， IJROBP 1995）。MDACC随后研究发现25Gy/10fx的全脑放疗较少引起记忆力减退，智力损伤和认知功能受损，但年龄大于65岁患者上述损伤发生几率较高，所以MDACC对于年龄大于65岁患者，会检查患者是否已有记忆力减退、老年痴呆等认知功能受损，如果有则不考虑给予放疗，如果没有则可给予PCI，但通常给予常规分割剂量24Gy/12F。MDACC通常不把年龄作为是否给予PCI的绝对禁忌证。

　　2. 标准模式

　　目前标准模式为25Gy/10fx（RTOG 0212），靶区为全脑，不给予靶区勾画，而直接将整个颅骨作为CTV。RTOG 0933正在进行应用IMRT保护神经干细胞区域所在的海马结构，最大程度降低神经损伤。对于SCLC PCI，MDACC不采用避开海马结构的全脑放疗模式（欧洲目前采用避开海马结构的全脑放疗模式），MDACC进行了Memantine药物的临床试验，结果显示该药物最大程度降低全脑放疗引起的认知功能的下降（Brown PD et al，| RTOG 0614），但在SCLC PCI临床实践中并未常规应用该药物。

　　3. 给予时间：

　　通常在化疗结束后3～4周，PCI不与化疗同步应用。Auperin meta 分析显示，早给予PCI（＜4～6个月，从治疗初始计算而非放化疗治疗结束计算），较晚给予PCI（＞6个月）降低了脑转移的发生风险。

　　上述是笔者在MDACC学习期间，跟随廖仲星教授临床实践的总结，可能存在笔者个人理解的偏差，仅供参考。