宋向阳  浙江省人民医院乳腺甲状腺外科

　　乳腺癌是一种老年性疾病。在美国和西方发达国家，乳腺癌发病的平均年龄是61岁，而且绝大部分死亡事件发生在65岁以后。由于指引临床决策的循证数据极少，而且很多老年人伴有其他系统疾病，往往无法进行乳腺癌的最佳标准治疗，更值得注意的是，这些治疗对患者的影响可能比乳腺癌本身带来的更多。因此老年乳腺癌，特别是早期乳腺癌，面临着极大的挑战。今年在美国芝加哥召开的ASCO会议上（2015年5月29日-6月2日），有一个专题讨论有关早期老年乳腺癌的治疗决策。来自美国哈佛医学院麻省总医院的Kevin Hughes博士，美国哈佛医学院Dana-Faber 癌症中心的Rinaa Punglia博士，以及北卡罗莱纳大学Lineberger综合癌症中心的Hyman Muss博士分别就早期老年乳腺癌的手术、放疗和辅助化疗进行了综合性的教学阐述。基于老年乳腺癌的特殊性，针对不同情况进行个体化的治疗选择是其基本策略。

　　早期老年乳腺癌可以做更小的手术吗？

　　对一个早期乳腺癌的老年患者，肿瘤的大小和位置，其总体的健康状况，以及预期寿命是必须要评估的因素。其治疗的基本原则是以最小的治疗代价获得尽可能最大的疗效。比如对于一个cT1N0M0，ER阳性的89岁患者，保乳肿块切除联合内分泌治疗对大部分老年患者来说是足够的，极少数情况下才需要进行其他治疗。针对不同的患者和肿瘤情况，可以有不同处理策略：

　　l伴有很多合并疾病的老年患者：无法耐受其他治疗或者预期寿命很短的患者，对于激素受体HR阳性者，内分泌治疗可能是其最佳选择。手术并不一定需要，尽量避免。不同内分泌药物的更换，可以达到2~3年甚至更长的疾病控制时间。

　　l多中心或伴有广泛钙化灶者：全乳腺切除联合前哨淋巴结活检是合适的选择，对于前哨淋巴结转移阳性者，可以进行腋窝清扫，但注意应该避免胸壁放疗。对于HR阳性者，内分泌治疗是必需的。

　　lHER-2阳性者：根据具体情况行保乳肿块切除或全乳腺切除联合前哨淋巴结定位活检。HR阳性者内分泌治疗。如果淋巴结有转移，即使年龄大，化疗联合靶向治疗是需要考虑的。在一定情况下放疗也是必要的。

　　lER阴性者：对于三阴性患者，肿块切除或全乳切除联合前哨淋巴结活检是合理的方案。前哨淋巴结阳性的全乳切除患者，进行腋窝清扫。前哨淋巴结阳性的保乳切除患者，腋窝清扫可以避免。后续的放疗和化疗应是在考虑范围内。

　　lT2患者或肿瘤位置不佳（如乳头乳晕部位）的患者：可能需要新辅助内分泌治疗，以期把需要全乳切除的患者转化成适合保乳肿块切除。新辅助内分泌治疗大约需要3~6个月才能观察到疗效，相比他莫昔芬，芳香化酶抑制剂有更高的反应缓解率，其临床有效率可达62%，而仅12%的患者出现疾病进展。

　　对于ER阳性，临床I期老年乳腺癌来说并非致命。根据CALGB 9343临床试验，12年随访的远处转移率仅为6%，仅3%死于乳腺癌；在腋窝未清扫也未放疗的患者中，腋窝复发仅3%，因此对于这类患者可以避免腋窝清扫，甚至可以避免前哨淋巴结活检。

　　早期老年乳腺癌保乳术后，放疗与否？

　　2011年EBCTCG的荟萃分析表明保乳术后放疗能降低10年绝对复发率15.7%，降低15年绝对死亡率3%。然而，其获益随着年龄的增长而降低，70岁以上的患者放疗的10年复发获益为8.9%。放疗的绝对获益随着基础复发风险而改变，对于基础复发风险极低的患者，放疗是否必要？四项随机对照临床试验，CALGB9343，Princess Margaret Hospital，PRIME II和ABCSG一致发现老年乳腺癌保乳术后放疗能降低局部复发率，但不提高总体生存率和无远处转移生存率。

　　如何权衡放疗带来的局控率获益与伴随治疗的烦扰不便、副反应及费用等的损害风险？随着现代放疗技术的提高，放疗的副反应已大大降低。而且大剂量分割放疗，部分乳房照射，术中放疗等也可以减少多次放疗带来的不便。

　　对于老年乳腺癌保乳术后放疗，瘤床加量是否必要？EORTC 22881研究发现瘤床加量提高绝对局控率4%，但不降低远处复发和死亡率，代价是明显增加了严重的组织纤维化。而且，随着年龄的增加，瘤床加量的局控率绝对获益从小于40岁年龄段的10.4%，下降到60岁以上年龄段的3.5%。因此，老年乳腺癌保乳患者放疗的瘤床加量也并非绝对必要。

　　除了年龄外，肿瘤生物学特性是否也是决定保乳术后局部复发风险的因素？一项包含1434个病例的大型回顾性分析发现保乳术后放疗5年局部复发率仅为1.6%，肿瘤的分子亚型是局部复发的重要预测因子。Luminal A型的5年局部复发率仅0.8%，而三阴性为7.1%；对年龄和分子亚型进行分层，发现大于64岁年龄段的患者中Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性和三阴性型的局部复发率分别为0.4%、0、0和6.9%。那么，Luminal A型的乳腺癌患者在内分泌治疗的背景下保乳术后是否需要放疗？一项今年发表在J Clinic Oncol上的随机研究发现，10年同侧乳房总体局部复发率在放疗组和未放疗组分别是5.1%和13.7%，但是Luminal A型的患者几乎没有从放疗中获益，局部复发率在放疗组和未放疗组分别为4.9%和5.5%（P=0.9）。而高危复发类型（HER-2阳性和三阴性）的局部复发率在放疗组和未放疗组分别为6%和37.9%（P=0.0015）。因此，2015年NCCN指南中，作为1类证据和共识，认为对于年龄大于70岁的T1N0，ER阳性的有内分泌治疗的保乳患者，可以避免放疗。

　　对于早期老年乳腺癌保乳术后是否进行放疗应该基于多学科的综合考虑：①肿瘤生物学特性，是高危的三阴性还是Luminal A型；②合并症和预期寿命；③患者意愿；④内分泌治疗的耐受性和依从性。

　　老年乳腺癌的辅助化疗，应该更多还是更少？

　　对于早期老年乳腺癌的化疗，其决策是非常复杂的，需要考虑的因素有：预期寿命、治疗的获益和风险、患者和家属的治疗目标以及意愿。总的来说，对于一个预期寿命10年以上的健康老人，应和年轻患者一样予以最先进的治疗方案。尽管老年乳腺癌常常预后偏好，但仍有25%~30%的患者是高侵袭性的HER-2阳性和三阴性型。在决定给予内分泌治疗还是化疗前，最好利用一些在线工具，如Adjuvant! Online、ePrognosis、Predict Plus等，计算预期寿命和治疗获益。对于预期寿命低于5年的患者，辅助化疗、甚至内分泌治疗的价值有可能会比较小，除非是特别高危复发的病例。

　　老年乳腺癌在临床上一般可以分为三种亚型：①HR阳性及HER-2阴性者，约占70%。②HER-2阳性者，占15%；③三阴性者，约15%。对于肿瘤较小的HR阳性老年患者，包括HR+HER-2+者，用AI或TAM行内分泌治疗是基石。AI和TAM治疗的生存获益相似，但在降低总体复发风险上AI有优势。综合考虑疗效和副反应，对于大多数老年患者来说，AI略胜一筹。化疗对于HR阳性、HER-2阴性、淋巴结阴性的老年患者几乎没有获益，最好应用多基因分子检测手段评估预后和预测信息。对于1~3个淋巴结转移且复发分值（RS）较低者，化疗获益可能比较少。但对于有4个或以上淋巴结转移患者，如果预期寿命超过5年，应该考虑化疗。如果预期寿命低于5年，对于HR阳性及HER-2阴性者，无论淋巴结有否转移，都不太可能从化疗中获益。三阴性老年乳腺癌患者若预期寿命超过5年，主要的系统治疗应该是化疗。当化疗能提高10年总体生存率至少3%~5%时，可以考虑；当10年总体生存获益超过5%时，推荐化疗；而生存获益小于3%时，化疗的作用尚不确定，因

　　为2014年发表在Lancet Oncology上的一项研究发现Adjuvant! Online会高估化疗在老年患者中的获益。总的来说，AC/EC方案和TC方案是首选。HER-2阳性老年患者，无论HR是否阳性，都能从化疗联合曲妥珠单抗治疗中获益良多。对于复发风险高的淋巴结阴性（如T>2 cm）或淋巴结阳性HER-2阳性的老年患者，更强的化疗方案需要考虑，如TCH或AC-TH方案。当化疗联合曲妥珠单抗治疗时，其心脏毒性需要密切关注和重视。单独抗HER-2治疗或联合内分泌治疗在辅助治疗中的作用尚未得到足够研究。对于老年乳腺癌的辅助治疗，并不是该多还是该少的问题，而是应该恰到好处。

　　预期寿命超过5年的老年乳腺癌辅助系统性治疗的推荐

　　总结

　　1.老年乳腺癌的治疗目标通常和年轻患者不一样，在治疗开始前应该明确。

　　2.预期寿命长短和合并症的存在与否及多少是治疗决策的关键因素

　　3.手术和放疗的决策应尽可能达到最佳局部控制，并尽可能最少影响生活质量

　　4.只有辅助化疗能提高生存获益至少3%以上时才予以考虑

　　5.由肿瘤学专家，老年病学专家以及其他支持人员的组成的协作团队才能对老年患者进行最佳的治疗和护理。